[发明专利]含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种高效广谱的抗癫痫药物，由比利时UCB公司研制，商品名为开浦兰，目前已在欧洲医药评价署(EMEA)和美国食品与药物管理局(FDA)注册，并已应用于临床。左乙拉西坦作用机制独特，疗效持续时间长，不良反应较小，安全性及耐受性好，可用于多种类型癫痫发作的加用治疗、辅助用药或单药治疗，有广泛的临床应用前景。

左乙拉西坦的化学名为：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；其英文名为：(S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；其分子式为：C₈H₁₄N₂O₂，分子量为：170.21，结构式如式(I)所示：

左乙拉西坦的常用剂型为片剂，常规制备方法为干法制粒，例如，在Rote Liste Service Gmbh“Rote Liste 2003，2002，ECV-Editio Cantor，Aulendorf，Germany”中记载了含有250mg、500mg或1000mg左乙拉西坦的薄膜包衣片的处方，成分是玉米淀粉、聚维酮K₃₀、滑石粉、胶体无水二氧化硅、硬脂酸镁和包衣中的羟丙甲纤维素、聚乙二醇4000、二氧化钛。

但是在现有技术中，制备含有左乙拉西坦的药物组合物中存在以下两方面的技术问题：

(1)由于左乙拉西坦为结晶性粉末，流动性差，压缩成形性较差，而且是剂量规格较大，能够加入的辅料比例小，因此难以通过干法制粒以外的制粒工艺进行工业化生产，但是干法制粒工艺过程复杂，影响因素繁多，特别是所制备的颗粒的压实性和粒径分布会对产品质量产生重大的影响，不利于工业化大生产的质量控制。以上因素限制了左乙拉西坦的应用。

(2)在放置的过程中，左乙拉西坦制剂中的活性成分——左乙拉西坦的溶出动力学随着时间推移而发生改变，这可能导致活性成分左乙拉西坦的溶出变慢，并且因此使制剂的稳定性降低，而这种稳定性降低的结果之一是使药物更早失效。

中国专利申请CN 200680001279.9(申请人UCB医药有限公司)公开了含有左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法。该组合物包括作为活性成分的左乙拉西坦和相对于药物组合物总重量的2.0～9.0％重量的崩解剂、0.0～3.0％重量的助流剂、0.5～6.0％重量的粘合剂和0.0～1.0％重量的润滑剂，并使用干法制粒的工艺进行制备。虽然该中国专利申请中公开的方法在一定程度上提高了药物溶出动力学的稳定性，但是其使用的方法仍然是干法制粒。

此外，该中国专利申请还公开了通过湿法制粒的工艺制备的组合物，其包括作为活性成分的左乙拉西坦，和相当于药物组合物总重量的：17.3％的玉米淀粉，2.2％的聚乙烯吡咯烷酮，1.2％的无水胶体二氧化硅，1.5％的滑石粉，0.1％的硬脂酸镁，以及3.0％的包衣材料。并通过实验证明通过该湿法制粒工艺制备的左乙拉西坦组合物泡罩包装后在40℃和相对湿度为75％的条件下储存6个月后，其溶出动力学明显变差，具体表现在15分钟时的溶出度显著降低，因此存在不稳定的缺陷，本领域技术人员根据该中国专利申请公开的内容可以得出以下结论：湿法制粒不适合用于制备稳定的、符合药剂学要求的含有左乙拉西坦的药物组合物。

中国专利申请CN 200910236406公开了一种左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法，该发明通过添加流动性较好的赋形剂以改善主药的流动性及可压性，采用直接压片法制成片剂，或以粉末直接填充法制成胶囊剂。该方法易造成飞尘，环境污染大，对操作工人健康产生严重威胁；而且，粉末压片容易造成裂片，所得片剂或胶囊剂重量差异较大。

此外，该中国专利申请通过添加流动性较好的赋形剂以改善主药的流动性及可压性而实现直接压片，但左乙拉西坦规格增加到500mg/片或1000mg/片时，可添加的辅料的量的比例将会明显降低，从而使药物流动性变差，片重差异增大，易造成裂片等问题，甚至无法实现粉末直接压片；同时该方法需配备专用的设备，生产成本大大增加。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种可适用于湿法制粒的左乙拉西坦药物组合物及其制备方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种含有左乙拉西坦的药物组合物，其包含：以重量份计，

左乙拉西坦        74-95份；