[发明专利]一种制备美罗培南的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种制备美罗培南的方法。

(二)背景技术：

迄今为止，已经有大量天然或合成的β-内酰胺酶抑制剂报道，从化学结构上可以分为氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、单环β-内酰胺氧青霉烷类，其中碳青霉烯，特别是β-甲基碳青霉烯类，对许多耐药菌有很好抗菌作用，尤其是对β型酶具有相当强的抑制作用，是一系列独特的抑制β-内酰胺酶的抑制剂。

美罗培南(结构如式I)是住友株式会社研制的继亚胺培南-西司他丁之后的一种新型的非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，也是第一个应用于临床的的1β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有良好的化学稳定性，对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶(DHP-I酶)稳定(中国新药杂志2003年第12卷第9期700-703)，对中枢神经系统及肾脏的毒副作用小，是降阶梯治疗策略最常选用的药物，自上市以来，临床评价较好。它具有第一代头孢菌素强大的抗革兰氏阳性菌的作用特点，又具有第三代头孢菌素对阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶的高度稳定性，对阴性杆菌，包括耐药阴性杆菌有极强的抗菌活性，极易对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、阴沟杆菌、沙雷菌、变形杆菌、志贺菌、金黄色葡萄球菌、摩根菌等，对美罗培南也高度敏感。它的抗菌谱几乎包括了临床上所有的有意义的致病菌，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。

现阶段，制备美罗培南的方法主要有以下两种：

1、用(1R，5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯和(2S，4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-(N，N-二甲基甲酰基)-4-巯基吡咯烷缩合生成的(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1(对硝基苄氧羰基)-5-(N，N-二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯在钯碳催化下在四氢呋喃和水的混合溶剂中进行氢解脱保护制备美罗培南的三水合物(CN 1948312A)(见图1)。该法所得产品是美罗培南的三水合物，硅胶柱纯化或使用吗啉丙磺酸缓冲溶液和高分子树脂进行纯化，不仅操作繁琐，而且纯化后收率较低，不适合大规模生产。

2、用(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-1(对-硝基苄氧基羰基)-5-(二甲氨基羰基)-3-吡咯烷基]硫代]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3，2，0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯在磷酸钾缓冲液和乙酸乙酯中，通过钯碳的催化作用进行氢解脱保护制备美罗培南(Tetrahedron Letters 51(2010)197-200)(见图2)。该法通过非放射性的TLC方法纯化产品，收率较低，且产品以溶液形式存在，需要低温保存，不适合大规模生产。

因此，为解决现有技术中存在的难题，急待找到一条成本低廉，工艺简单，收率和纯度均较高，且适合规模化生产的切实可行的合成路线。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备美罗培南的方法以克服现有技术中存在的不足。该法在特定的缓冲液中通过氢转移催化法将保护的β-甲基碳青霉烯(结构如式II)还原为美罗培南，反应条件温和，操作简单，工艺稳定，转化率和收率均较高，产品规格满足API要求，为规模化生产美罗培南提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种制备美罗培南的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

(1)向反应器中加入pH＝6.8～7.8的缓冲液，降温至0～15℃，主原料保护的β-甲基碳青霉烯和缓冲液的用量比为1g/5～15mL；

(2)向反应器中依次加入金属催化剂，醚类溶剂稀释的主原料保护的β-甲基碳青霉烯，滴加醚类溶剂稀释的氢载体，滴毕于0～15℃保温4.5h～5h至反应完全，其中：

主原料保护的β-甲基碳青霉烯和金属催化剂的用量比为1g/0.5～1g，

主原料保护的β-甲基碳青霉烯和氢载体的摩尔比为1∶8～15，

主原料保护的β-甲基碳青霉烯和稀释主原料的醚类溶剂的用量比为1g/4～10mL，

主原料保护的β-甲基碳青霉烯和稀释氢载体的醚类溶剂的用量比为1g/1～5mL；

(3)步骤(2)反应毕，将反应所得产物进行抽滤，滤液用醚类溶剂萃取，分液所得水相加入活性炭脱色，过滤，通过向滤液滴加水溶性有机溶剂析晶，得美罗培南粗品，其中：