[发明专利]头孢拉宗的制备方法

权利要求书

1.一种头孢拉宗的制备方法，所述制备方法包括：在0～5℃的温度下并在甲苯磺酸铜的存在下，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：酰氯化反应后减压蒸馏反应物，然后加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏；

优选地，进行两次加入二氯甲烷溶解并减压蒸馏的操作。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

1)在0～5℃的温度下，以甲苯磺酸铜为催化剂，使D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸与草酰氯进行酰氯化反应得到D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯，然后减压蒸馏，之后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏；优选地，之后再向剩余的油状物中加入二氯甲烷，再次减压蒸馏；

2)在-55～-50℃的温度下，向经步骤1)得到的残余物中加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在-35～-30℃的温度下反应得到头孢拉宗二苯甲酯；

3)室温搅拌下，使经步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸反应得到头孢拉宗。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤4)以进一步纯化头孢拉宗：

4)将经步骤3)得到的头孢拉宗溶解后加入甲醇和活性炭进行纯化。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中草酰氯与D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸的摩尔比为草酰氯∶D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸＝1～1.1∶1，优选的，草酰氯∶D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酸＝1.1∶1；

优选地，酰氯化反应完成后，在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸馏使反应体系的体积减少至几乎无或无馏出液，然后向剩余的油状物中加入二氯甲烷，混合均匀后再次在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸馏至几乎无或无馏出液；

进一步优选地，两次进行加入二氯甲烷溶解并再次在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下，减压蒸馏直到几乎无或无馏出液，反应液变成粘稠状油状物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括：

在-55℃～-50℃的温度下，向经步骤1)得到的残余物中加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯和吡啶，然后在-35℃～-30℃的温度下反应，反应液澄清后升温至室温，依次用3％盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤反应液，干燥有机相，过滤后在温度为30～35℃，真空度为-0.09～0.1MPa的条件下减压蒸除溶剂至几乎无或无馏出液，然后抽滤得到的残余物，真空干燥得到头孢拉宗二苯甲酯。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中加入的吡啶与7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯的摩尔比为2.5～3.0∶1；

优选地，步骤2)中加入的吡啶、7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二甲苯酯与经步骤1)得到的D-α-(4-乙基-2，3-二氧-哌嗪甲酰胺基)-β-(S)羟丁酰氯之间的摩尔比为2.5～3.0∶1∶1.4～1.6。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)包括：

室温搅拌下，使经步骤2)得到的头孢拉宗二苯甲酯与三氟乙酸反应，反应完成后加入乙酸乙酯，并在室温搅拌下加入石油醚，析出固体后抽滤，将得到的滤饼溶于丙酮中，然后抽滤，并将滤饼真空干燥得到头孢拉宗粗品。