[发明专利]2-甲基-4-酰胺基四氢喹啉衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，尤其涉及一种2-甲基-4-酰胺基四氢喹啉衍生物的制备方法。

背景技术

喹啉是吡啶与苯并联的化合物，又称苯并吡啶，具有式(I)结构：

喹啉是众多天然产物中的常见骨架，很多喹啉衍生物具有广泛的生物活性：如具有式(I-a)结构的喹啉类衍生物奎宁能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢；具有式(I-b)结构的磷酸伯氨喹能够防治间日疟、三日疟的复发和传播，而且能够防止恶性疟的传播。

某些4-氨基喹啉环系化合物也被证实有药用价值，例如：地喹氯铵，英文名称为Amquisin，具有式(I-c)结构，其具有一定的降压活性；而具有式(I-d)结构的化合物是地喹氯铵的类似物，是有效的对钾离子具有一定选择性的细胞通道的阻断剂；具有式(I-e)结构的氯喹是一种有效的抗疟疾药，已经被运用了40年。此外，对氨基喹啉类化合物也被用来治疗胃溃疡等与胃有关的疾病，而且可以作为抗疟药、止痛剂、抗炎药、抗癌抗菌素、抗高血糖药、非核苷类HIV-1抑制剂和(H+/K+)腺苷三磷酸酶的可逆抑制剂等。而具有式(I-f)结构的1-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)氮杂卓-2-酮已被报道为一种树胶剂(Jia，X.；Han，B.；Zhang，W.；Jin，X.；Yang，Li.；Liu，Z.-Li.Synthesis，2006，2831)。

现有技术公开了多种四氢喹啉衍生物的合成方法，其中，路易斯酸催化的N-乙烯基化合物和含亚胺基的二烯体的Diels-Alder反应是一种合成四氢喹啉衍生物的重要方法，在该方法中，含亚胺基的二烯体可以为烯醇醚类化合物，如二氢呋喃衍生物、二氢吡喃等。目前也有诸多报道公开了采用N-乙烯基吡咯烷酮和取代苯胺在酸或者金属离子的催化下在有机相中合成2-甲基-4-酰胺基四氢喹啉衍生物的方法(a)Varma，P.P.；Bailure，S.S.；Kittappa，M.；Mahadevan，V.H.J.Org.Chem.2009，74，3620；b)Choi，D.；Yoo，B.；Kimberly，L.；Colson，G.；Martin，E.；Harold，K.J.Org.Chem.1995，60，3391；c)Srinivasaa，A.；Kittappa，M.；Mahadevan，V.H.Syn.Commun.2009，39：93；d)Kavitha，C.S.；Hosamani，K.M.；Harisha，R.S.Can.J.Chem.，2010，88，443)，但是这些方法应用到金属离子和有机溶剂，得到的产物中会出现金属离子残留，后续处理较为繁琐，而且有机溶剂的应用也会给环境带来危害。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种2-甲基-4-酰胺基四氢喹啉衍生物的制备方法，本发明提供的制备方法无需使用有机溶剂，不会出现金属残留，制备方法简单，产率较高。

本发明提供了一种2-甲基-4-酰胺基四氢喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：

苯胺类化合物与N-乙烯基化合物在水溶液中加热反应，得到2-甲基-4-酰胺基四氢喹啉衍生物；

其中，所述苯胺类化合物具有式(II)结构：

式(II)中，R为氢、烷基、乙酰基、硝基、卤素、烷氧基或氰基；

所述N-乙烯基化合物具有式(III)结构：

式(III)中，n为大于等于0的整数。

优选的，所述苯胺类化合物为苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、对溴苯胺、对氟苯胺、对碘苯胺、对乙酰基苯胺、对硝基苯胺、对氰基苯胺、对羧基苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、间甲基苯胺或间甲氧基苯胺。

优选的，所述N-乙烯基化合物为N-乙烯基丁内酰胺、N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基-N-甲基乙酰胺。

优选的，所述加热反应的温度为70℃以上。

优选的，所述加热反应的温度为80℃～110℃。

优选的，所述苯胺类化合物与所述N-乙烯基化合物的摩尔比为1∶2～5。

优选的，所述苯胺类化合物与所述N-乙烯基化合物的摩尔比为1∶2.5～4.5。

优选的，所述加热反应为加热回流反应。