[发明专利]用于治疗高眼压的眼用组合物

说明书

本申请是国际申请日为2004年8月31日、国际申请号为PCT/US2004/028266、进入国家阶段的申请号为200480025344.2、发明名称为“用于治疗高眼压的眼用组合物”的PCT申请的分案申请。

本申请要求根据35U.S.C.119(e)享受于9/4/2003提出的临时申请号为60/500,095的美国专利的权益。

发明背景

青光眼是一种眼睛的变性疾病，其中眼睛的眼内压过高以致不能实现正常的眼睛功能。其结果，可以对视神经末梢造成损害，并导致不可逆转的视觉功能丧失。如果未经治疗，青光眼最后可能导致失明。高眼压症，即没有视神经末梢损害或不以青光眼的视野缺损为特征的眼内压升高的病症，现在大部分眼科医师认为其仅仅代表青光眼发病的最早阶段。

有一些治疗青光眼和眼内压升高的疗法，但是这些药剂的效果和副作用的概况并不理想。近来发现钾离子通道阻断剂可以降低眼睛的眼内压，并因此又提供了另一种治疗高眼压症和与其相关的退化性眼病的方法。阻断钾离子通道可以减少液体分泌，并且在一些情况下，可以增加平滑肌收缩并预计会降低IOP及具有对眼睛的神经保护作用。(见美国专利Nos.5,573,758和5,925,342；Moore，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 38，1997；WO 89/10757、WO94/28900和WO96/33719)。

发明概述

本发明涉及有效的钾离子通道阻断剂或其制剂在治疗患者眼睛的青光眼及其它与眼内压升高有关的病症中的用途。本发明也涉及这种化合物对于哺乳动物特别是人类眼睛提供神经保护作用的用途。更具体地说，本发明涉及使用含有具有下列结构式I的吲唑化合物的新磷酸酯：

或其药学上可接受的盐、在活的有机体内可水解的酯、对映体、非对映体或其混合物来治疗青光眼和/或高眼压症(眼内压升高)，

其中，

R代表氢或C_1-6烷基；

R^c和R^d独立地代表氢或卤素；

R^e代表N或O；

X代表-(CHR₇)_p-、-(CHR₇)_pCO-；

Y代表-CO(CH₂)_n-、CH₂或-CH(OR)-；

Q代表CR^y；

R^y代表H或C_1-6烷基

R_w代表H、C_1-6烷基、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)OC_1-6烷基、-SO₂N(R)₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂C_6-10芳基、NO₂、CN或-C(O)N(R)₂；

R₂代表氢、C_1-10烷基、OH、C_2-6烯基、C_1-6烷基SR、-(CH₂)_nO(CH₂)_mOR、-(CH₂)_nC_1-6烷氧基、-(CH₂)_nC_3-8环烷基、-(CH₂)_nC_3-10杂环基、-N(R)₂、-COOR或-(CH₂)_nC_6-10芳基，所述烷基、杂环基或芳基任选地被1-3个选自R^a的基团取代；