[发明专利]蛋白激酶配体的处理方法和装置

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药领域，并且特别地，涉及一种蛋白激酶配体的处理方法和装置。

背景技术

蛋白激酶(protein kinase，简称为PK)是细胞内最大的蛋白家族之一，其在真核细胞信号转导中扮演重要的角色。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine-Triphosphate，简称为ATP)分子的丫磷酸基转移到底物蛋白特定的氨基酸残基上，使底物蛋白磷酸化。人类基因组内共含有518个蛋白激酶基因，约占真核生物基因的1.7％。蛋白激酶活性异常通常会引发包括癌症、糖尿病、炎症在内的许多重大疾病。超过400种人类疾病与蛋白激酶有直接或间接的关系。因此蛋白激酶已成为继G蛋白偶联受体之后的第二大药物治疗靶标。据统计，目前全世界药物在研或开发项目中约三分之一均与蛋白激酶相关。蛋白激酶抑制剂(proteinkinaseinhibitor，PKJ)可用于多种疾病的治疗，其中ATP一竞争性蛋白激酶抑制剂是研究的主要重点，这类抑制剂已被研究和开发成为治疗多种复杂性疾病的新药。目前ATP一竞争性蛋白激酶抑制的研究主要集中在新骨架类型先导化合物的设计和发现，以及选择性抑制剂和多靶点抑制剂开发等方面。

近年来，随着药物化学及相关研究领域的发展，药物研究新技术新方法层出不穷，在大量的实践过程中，已经总结了很多先导物发现的方法，例如，基于结构和基于机制的药物发现、基于组合化学和高通量筛选的药物发现方法等。这些方法以及理论对新药的研发起到了巨大的推动作用，但是，尽管具有较好生物活性的苗头化合物和先导物的发现速度明显加快，新药的整体研发效率依然偏低，每年上市新药的数目并没有明显的增加(每年平均20～30个)。因此，怎样提高苗头化合物的成药几率，提高先导化合物的研发效率，成为新药研究中的瓶颈问题。造成这一问题的主要原因是先导化合物发现方法的盲目应用：药物研发机构通常建立了巨大的化合物库，利用高通量筛选方法对化合物库中的分子进行快速的生物活性初步筛选从而发现苗头化合物，经过进一步优化成为先导化合物。这种新药发现模式虽然在初期加速了新药研发的速度，但是由于化合物库中的分子往往不具备结构的多样性，而且经过结构修饰后相对分子质量较大难以兼顾类药性质，导致先导化合物在药物开发过程中由于物化性质、药物代谢性质以及安全性等方面的问题而被迫中止。

当前国际各大药物开发公司所使用的备选药物库主要是基于组合化学合成的化合物库，从分子种类和数量上进一步扩充的空间已经很小，加之经过数十年的筛选，再想从中发现具有活性的新型化合物的难度较大，此类备选药物库的发展已经面临瓶颈，可供选择的新的化合物出现了匮乏的局面。基于分子片段药物发现方法的主要内容是设计并建立由片段分子组成的化合物库，对化合物库中的分子进行生物活性的筛选从而找到苗头片段分子。再利用X-射线晶体学、核磁共振以及质谱技术对这些分子片段与靶蛋白的结合模式与结合强度进行分析，根据这些结构信息对片段分子进行结构优化得到先导化合物。

在新药研究过程中，通过化合物活性筛选而获得具有生物活性的先导化合物是创新药物研究的基础。随着分子水平的药物筛选模型的出现，筛选方法和技术都发生了根本性的变化，出现了高通量筛选(high throughput screening，简称为HTS)的新技术，大大加速了先导化合物的寻找和发现。这一筛选技术的进步，对于供试化学样品的需求呈数量级地增长。库的来源主要是从自然界中分离得到的天然活性物质，随机筛选(random screening)或高通量筛选(highthroughput screening)组合化合物库。

采用经典的高通量筛选方法，药物研发机构通常需要建立巨大的化合物库，利用高通量筛选方法对化合物库中的分子进行快速的生物活性初步筛选从而发现苗头化合物，经过进一步优化成为先导化合物。这种新药发现模式虽然在初期加速了新药研发的速度，但是由于化合物库中的分子往往不具备结构的多样性，而且经过结构修饰后相对分子质量较大难以兼顾类药性质，导致先导化合物在药物开发过程中由于物化性质、药物代谢性质以及安全性等方面的问题而被迫中止。另外，生物活性筛选中出现假阳性或假阴性的比率也比较高。

目前，已经提出了分子碎片药物设计的概念，近些年来，这种概念已成为一种药物研发新技术和新方法之一。二十世纪九十年代早期的研究工作显示，1个有生物活性的药物分子可看成是2个或多个小分子碎片生物活性叠加的结果，通过设计合成不同结构的小分子化合物片段，经过组合以后可以得到生物活性高的药物分子。

小分子片段库的构建过程中，小分子化合物结构选择上有困难，针对性不强。