[发明专利]1,3,6,9-取代β-咔啉类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1,3,6,9-取代β-咔啉类化合物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。据不完全统计，全世界每年约有2000万的新发病例；我国每年的新发病例约为160-200万，死亡130万，随着人口老龄化的来临，患病率逐年上升。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。由于肿瘤早期具有转移的能力，肿瘤细胞生长快、易变异，从而产生多药耐药，导致化疗失败，因此仍需要研究开发新型抗肿瘤药物以满足临床治疗的需求。

拓扑异构酶(Topo)是DNA复制时必需的酶，其催化单链或双链DNA短暂分离以利于复制。按其诱导DNA断裂机制的不同，分为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II两类。近年来，人们发现许多抗癌药物都是通过拓扑异构酶干扰DNA复制、重组和基因表达而发挥疗效的，以DNA拓扑异构酶为靶分子设计的各种抑制剂，作为抗肿瘤药物已成为肿瘤化疗研究的新热点。拓扑异构酶II的活性与细胞的增殖相关联，以拓扑异构酶II为靶标的抗肿瘤药物对高速增殖的肿瘤细胞比正常细胞有更高的选择性。

β-咔啉类化合物具有广泛的生化和药理活性，除了可作用于中枢神经系统之外，还发现其具有很强的抗肿瘤作用，如骆驼蓬碱中harman和norharman 对拓扑异构酶II的ED50分别为23.8 μg/mL和34.4 μg/mL，因此，β-咔啉类化合物可作为肿瘤抑制剂来开发。

发明内容

本发明的目的是提供1,3,6,9-取代β-咔啉类化合物及其制备方法及在药学上的应用。主要解决目前β-咔啉类化合物的取代衍生物较少的技术问题。

本发明1,3,6,9-取代β-咔啉类化合物具有式I或式II的结构：

 I

   R₁=羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或芳氨基中的一种；

   R₂=H、烷基基或芳基中的一种；

   R₃, R₄, R₅, R₆=H、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基或卤素中的一种；

   R₇=H、1～6个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基或4-吡啶甲基中的一种；

或

II

其中，R₁=H、烷基、芳基、酰基、磺酰基、烷氧酰基或烷氨酰基中的一种；

   R₂, R₃, R₄, R₅, R₅=H、烷基、羟基、烷氧基、氨基、酰氨基或卤素中的一种；

   R₇=H、 1～6个碳原子的烷基、苄基、取代的苄基或4-吡啶甲基中的一种；

   n=0～2。

式Ⅰ中R₁涉及的烷氨基: 烷氨基代表1～8个碳原子的直链、支链或环烷基氨基，烷基上有杂原子、芳香环和杂环取代基或取代的芳香环和杂环取代基。

a、1～8个碳原子的直链、支链或环烷基氨基是指：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、叔戊基氨基、正己基氨基、正庚基胺基、正辛基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基胺基或环辛基氨基中的一种；

b、烷基上杂原子：O、N、S或F中的一种；

c、 芳香环和杂环取代基是指：苯环、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、苯并噻唑或吲哚中的一种；