[发明专利]卡比多巴/左旋多巴/叶酸类化合物的药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种卡比多巴/左旋多巴/叶酸类化合物的药物组合物及其用途，属于药学技术领域。

背景技术

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。PD的主要病理表现是黑质内多巴胺(DA)神经元变性，中枢神经递质DA含量减少，而DA的耗竭程度与PD的严重程度相一致；同时还可伴有乙酰胆碱(Ach)、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、γ-氨基丁酸和神经肽等多种神经递质的异常和平衡失调，从而引起一系列临床症状，如肌肉震颤、僵直、姿势障碍、运动困难等。据报道，美国现有PD患者约150万，每年用于治疗PD的费用高达100亿美元。目前我国PD患者总人数已达172万，55岁以上人群PD患病率近1％。PD是一种终身性疾病，一旦患病则需终身治疗，药物治疗仍是目前最主要的方法，常用药物包括：

(1)抗胆碱能药：主要有苯海索，用法1～2mg，每日3次。此外还有开马君、苯甲托品、东莨菪碱、环戊丙醇和安克痉。主要适用于有震颤的患者，无震颤的患者一般不用，尤其老年患者慎用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

(2)金刚烷胺：用法50～100mg，每日2～3次，末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，对伴异动症患者可能有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。

(3)复方左旋多巴(苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴)：初始剂量62.5～125mg，每日2～3次，根据病情而渐增剂量至疗效满意和不出现副作用时的适宜剂量维持治疗，餐前1h或餐后1个半小时服药。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。

(4)DR激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其用于年轻患者病程初期。因为这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压和精神症状发生率较高。DR激动剂有2种类型，麦角类包括溴隐亭、培高利特、α-二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲；非麦角类包括普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡。麦角类DR激动剂会导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，现已不主张使用，而培高利特国内已停用。目前尚未发现非麦角类DR激动剂有该副作用。目前国内上市的非麦角类DR激动剂：①吡贝地尔缓释片：初始剂量50mg，每日1次，易产生副反应患者可改为25mg，每日2次，第2周增至50mg，每日2次，有效剂量150mg/d，分3次口服，最大不超过250mg/d；②普拉克索：初始剂量0.125mg，每日3次(个别易产生不良反应患者则为1～2次)，每周增加0.125mg，每日3次，一般有效剂量0.50～0.75mg，每日3次，最大不超过4.5mg/d。国内上市的麦角类DR激动剂：①溴隐亭：0.625mg，每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量3.75～15.0mg/d，分3次口服；②α-二氢麦角隐亭：2.5mg，每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30～50mg/d，分3次口服。

(5)MAO-B抑制剂：目前有司来吉兰和雷沙吉兰。司来吉兰的用法为2.5～5.0mg，每日2次，应早、中午服用，勿在傍晚或晚上使用以免引起失眠，或与维生素E 2000IU合用(DATATOP方案)；雷沙吉兰的用法为1mg，每日1次，早晨服用。新剂型Zydis司来吉兰(口腔黏膜崩解剂)的吸收、作用、安全性均好于司来吉兰标准片，用法为1.25～2.50mg/d。雷沙吉兰用于1日1次单药治疗早期帕金森病和作为中、晚期帕金森病左旋多巴疗法的附加用药，推荐剂量为1mg。

(6)COMT抑制剂：恩托卡朋或托卡朋。恩托卡朋每次100～200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴的服用次数，恩托卡朋需与复方左旋多巴同服，单用无效。托卡朋每次100mg，每日3次，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用，每日最大剂量为600mg。副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋有可能导致肝功能损害，须严密监测肝功能，尤其在用药头3个月。若对未治疗的早期患者首选Stalevo(由恩托卡朋-左旋多巴-卡比多巴复合制剂)治疗有可能预防或延迟运动并发症的发生。