[发明专利]交联透明质酸海绵及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医用，特别是止血、防粘连用交联透明质酸海绵及其制备方法。

背景技术

手术后局部出血、组织粘连是一种常见的临床现象，它的发生可能导致严重的临床并发症。理想的止血、防粘连材料一般具有以下特征：生物相容性好，无明显毒副反应；生物可吸收性；体内降解速率与伤口愈合同步；上血迅速，止血效果确切；具有良好组织粘附性；防止术后粘连效果好，能促进创面迅速愈合，粘膜损伤轻。

研究表明，透明质酸(HA)被制成海绵或膜片后，其止血和防粘连效果较为理想，专利申请CN 101912633A采用未交联透明质酸或其盐制备成的透明质酸海绵，具有止血、防粘连功能；国内专利CN 1281816C中采用纤维素、壳聚糖和透明质酸等天然多糖材料及胶原材料制成的生物纸，用于术后止血和防粘连；美国Xomed公司生产的MeroGel为透明质酸酯化衍生物组成的止血海绵，用于耳鼻科术后止血和防粘连。但是，上述专利所涉及的或已经在国外上市的产品，由于透明质酸或是未经修饰或是被修饰程度低，在体内很容易被透明质酸酶等降解，降解速率过快，对其防粘连效果有所影响。经研究，使用一种交联能力强的交联剂来修饰或交联透明质酸，并制备成适合预期用途的材料，可弥补透明质酸在体内降解过快的不足。二乙烯基砜是一种研究较早的用于制备交联透明质酸的交联试剂，其交联能力强，若能控制其在产品中的含量，该试剂交联的产品将适合用于多种临床治疗。国外专利(USP4582865、USP20050142152、USP20070036745等)和国内专利(CN 101056891、CN 101036808A、CN101107270A和CN 1902232A)均涉及使用二乙烯基砜制备交联透明质酸凝胶的方法，并证实了该凝胶可安全用于软组织填充等用途。有文献(米鹏程等，二乙烯基砜交联透明质酸钠凝胶的制备及其生物相容性，中国组织工程研究与临床康复，2008，12(14)：2675-2678)(下文称文献A)阐述了二乙烯基砜为交联剂制备交联透明质酸钠凝胶的方法，并证实了二乙烯基砜交联透明质酸具有生物相容性，该文献中二乙烯基砜交联透明质酸钠凝胶的制备方法为往透明质酸原料中直接加入碱性溶液，搅匀30min后，再加入交联剂进行反应，这会导致产物交联程度不均匀。国外产品HylaSine为二乙烯基砜交联透明质酸组成凝胶制剂，临床上用于鼻科手术或损伤后覆盖鼻腔或鼻窦的粘膜表面，起止血和防粘连作用，但是止血效果并不太理想。

发明内容

本发明的目的是提供一种交联透明质酸海绵及其制备方法，该海绵交联剂含量低，生物相容性好，体内降解周期与组织愈合周期一致，具有良好的止血、防粘连功能。

本发明制备交联透明质酸海绵的方法，其步骤为：(1)透明质酸原料溶胀于水中，得到透明质酸胶液；(2)加碱调节透明质酸胶液为碱性后，加入交联剂，进行交联反应，得到交联透明质酸凝胶；及(3)清洗所述交联透明质酸凝胶后经低温冷冻干燥得到交联透明质酸海绵。

本发明方法的具体实施例中，步骤(1)的透明质酸胶液经4-10℃下溶胀1-5天得到。

本发明方法的具体实施例中，使用碱溶液调节透明质酸胶液为碱性，所述碱溶液所选自氢氧化钠溶液、氢氧化钾或碳酸钠溶液；碱溶液加入量为，以加入后透明质酸胶液体积计其浓度为0.05M-2M。

本发明方法的具体实施例中，步骤(2)中加碱调节透明质酸胶液的pH值为10-12。

本发明方法的具体实施例中，加碱后透明质酸胶液可先在室温放置0.5-3小时再加入交联剂。

本发明方法的具体实施例中，交联剂可为二乙烯基砜，加入量为碱性透明质酸胶液体积的1/500～1/2000；并且交联反应条件为反应温度30～45℃、反应时间2～8小时。

本发明方法的具体实施例中，加入交联剂后的胶液可倒入反应模具进行所述交联反应，以得到所需形状和尺寸的凝胶。

本发明方法的具体实施例中，反应模具为扁平状，并将反应得到的交联透明质酸凝胶的厚度控制在1-3mm，以形成薄层交联透明质酸凝胶。

本发明方法的具体实施例中，用蒸馏水清洗交联透明质酸凝胶至中性，在-60℃下冷冻24-48小时后，再冷冻干燥机干燥36～60小时，以形成白色的交联透明质酸海绵。

本发明还提供一种根据上述方法得到的交联透明质酸海绵。

本发明制得的交联透明质酸海绵的透明质酸酶降解消化慢，延长了在体内的存留时间，使产品在体内降解速率与组织愈合周期一致。