[发明专利]他汀类药物气雾吸入剂制备在气道炎症性疾病的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及他汀定量吸入气雾剂制备方法及其他汀类药物气雾吸入剂在气道炎症性疾病的应用。 

背景技术

他汀类（statins）药物即羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，包括天然化合物辛伐他汀（英文名：simvastatin，别名：舒降之、理舒达、苏之、泽之浩、辛可）、洛伐他汀（英文名：lovastatin，别名：美降之、罗华宁、洛特、洛之特、明维欣）、普伐他汀（英文名：pravastatin，别名：普拉固、美百乐镇）和完全人工合成化合物氟伐他汀（英文名：fluvastatin，别名：来适可）、阿托伐他汀（英文名：atovastatin，别名：立普妥、阿乐）、西立伐他汀（英文名：cerivastatin）、匹伐他汀（英文名：pitavastatin）、罗伐他汀（英文名：rosuvastatin）等，已在国内外广泛使用于高血脂症的治疗，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。由于该药阻断羟甲戊酸的生化途径，不但能抑制胆固醇的合成，而且可以抑制该途径中其他诸如泛醌、多萜醇、法尼脂等的代谢，所以对其深入的研究将扩大该类药物的应用范围。法尼基焦磷酸为合成胆固醇生化过程的中间物，在激活三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白时需要，而该结合蛋白在包括多种细胞功能，如炎症、增殖中起十分重要的作用。他汀类药物可以减少法尼基的产生，从而减少炎症细胞的浸润，减少上皮细胞、气道平滑肌细胞和基质细胞过度增殖。由于炎症和增殖是导致支气管哮喘、COPD和肺纤维化的主要原因之一，因此，他汀类药物可以改善气道炎症性疾病的症状。近期的动物实验研究表明，辛伐他汀40mg/kg口服给药对小鼠和大鼠的哮喘模型以及对大鼠的慢性阻塞性肺病（COPD）模型的气道炎症、气道高反应性和气道重塑有明显的抑制作用【1: McKay A, et al. A novel anti-inflammatory role of simvastatin in a murine model of allergic asthma. J Immunol. 2004; 172(5):2903-8. 2: Kim DY, et al. Anti-inflammatory mechanism of simvastatin in mouse allergic asthma model. Eur J Pharmacol. 2007; 557(1):76-86. 3: Lee JH,et al.Simvastatin inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertension in rat lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(8):987-93.】。但是，他汀类药物口服对哮喘和COPD的临床疗效是有争议的，有些结果证明是有效的，也有一些结果证明是无效的。针对这些临床试验结果，我们分析认为可能是到达肺局部的药物浓度不够，因为药物动力学的研究结果表明，他汀类药物口服生物利用度只有5%～28%，而血浆蛋白结合率却高达95%。因此肺的局部浓度是非常低的。他汀类药物在治疗高脂血症时应用的剂量每天不超过20mg即可有效，而对哮喘患者应用剂量达到每天40mg疗效却是不稳定或无效的。如果继续增加剂量将有可能增加如上所述的药物不良反应，特别是对横纹肌溶解。他汀类药物口服不良事件描述：本品不良反应轻微而且为一时性。可见腹痛、便秘、胃肠胀气，极少见疲乏无力，头痛。罕见的有过敏反应综合症：如血管神经性水肿，狼疮样综合症，风湿性多发性肌痛，脉管炎，血小板减少，关节痛，寻麻疹，发烧，呼吸困难等症状。美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药品相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、虚弱和血肌酸激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中。鉴于以上所述的他汀类药物口服不良反应，我们认为增加口服剂量或增加生物利用度均可能增加临床药物不良事件的风险，故我们设计应用气雾剂给药的方式以减少他汀类药物的血药浓度增加其肺局部浓度。