[发明专利]一种苹果多酚定量吸入气雾剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及苹果多酚定量吸入气雾剂的制备方法及其在哮喘和慢性阻塞性肺部疾病（COPD）的应用。 

背景技术

苹果多酚(apple polyphenols，简称APP)是苹果中所含多元酚类物质的总称，包括多种酚类物质，可分为酚酸及其羟基酸酯类、糖类衍生物和黄酮类化合物(如儿茶素、表儿茶素、原花青素、羟基查耳酮、黄酮醇配糖体等。药理方面具有预防高血压、抗肿瘤、抗衰老、抗突变、抗辐射、抗过敏、防龋齿、增强肌力等作用。已有报道关于苹果中含有的多酚类和黄酮类化合物口服能有效抑制COPD的氧化应激和炎症反应，预防和改善哮喘，对肺功能具有保护作用。另有报道食用苹果后会改善哮喘和一些慢性非特异性肺疾病的发病率。但是，无论是口服苹果多酚还是食用苹果对哮喘和COPD的临床改善都是基于个案或者临床开放性试验的报告，至今还没有严谨的临床随机、多中心、平行设计和安慰剂对照的研究报道。此外，苹果多酚口服生物利用度较低，难以有效吸收，即使吸收部分其有效成分分布到肺组织的水平也很低。为此，我们设想通过气雾吸入给药是否能设计一种定量吸入气雾剂，直接把药物递送到肺部病灶。我们研制了苹果多酚定量吸入气雾剂，通过给动物的哮喘模型和COPD模型的试验，证明了苹果多酚定量吸入气雾剂能抑制气道炎症和气道重塑作用，并有起效快，作用强的优点。

压力定量吸入气雾剂(pressurized metered dose  inhaler，pMDI)自从1956年Riker Laboratories 的Charles Thiel 发明以来，由于具有快速、定位和避免胃肠道首过效应、以及体积小，给药方便，价格低，患者使用方便，无须如干粉吸入剂在使用前装载药物或因环境等因素而致装置内粉末吸潮等优点。随着人们环保意识的增强，1987年40个国家在加拿大蒙特利尔签订了《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》，pMDI中的抛射剂-氟利昂（CFC），因其为温室效应气体，且具有较强臭氧层破坏作用，因而面临替代。我国于1993年1月编制了《中国消耗臭氧层物质逐步淘汰国家方案》，2006年国家食品药品监督管理局发出公告，将于2010年全面停止生产和使用含有氟利昂的压力定量气雾剂。在可替代的物质中，两种可替代物氢氟烷烃(hydrofluoroalkane, HFA)即HFA-134a (四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)已获准作为药用抛射剂用于pMDI中。1995年欧盟批准了HFA-134a和HFA-227替代CFC用于药用气雾剂的开发。1996年美国FDA也批准了HFA-134a在吸入制剂的应用。

HFA-134a (四氟乙烷)的理化性质与CFC有较大的差异。前者极性较大，溶解性小，原先在CFC-pMDI处方中常用的panse、油酸和磷脂都难溶解于HFA中。相比于CFC，HFA具有更好的亲水性，因此，HFA气雾剂的生产环境和罐体以及阀门的制造工艺要求更高。HFA-134a作为抛射剂，与CFC相比，其最大的实质性优势为被递送的药物颗粒直径小于CFC作为抛射剂，实际在肺部的沉积的药物2～3倍于CFC，且左右两肺的均匀性明显好于CFC【Leach CL,et al. Influence of particle size and patient dosing technique on lung deposition of HFA-beclomethasone from a metered dose inhaler. J Aerosol Med. 2005; 18(4):379-85】。

发明内容

本发明目的是提供一种苹果多酚吸入气雾剂及制备方法，用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）和支气管哮喘。 

本发明提供了苹果多酚定量吸入气雾剂。该定量气雾剂是由主药、助溶剂、表面活性剂、抛射剂组成。 

本发明所述气雾剂，其主药是苹果多酚。 

本发明所述气雾剂，其主药含量按重量百分比为0.01～5%。 

本发明所述气雾剂，其助溶剂是无水乙醇、聚乙二醇中的一种或两种的混合物。 

本发明所述气雾剂，其助溶剂含量按重量百分比为0.01～40%。