[发明专利]嵌入式分级释药三维支架及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及组织工程领域一种三维人工骨支架及其制备方法，特别涉及一种嵌入式分级释药可降解三维支架及其制备方法。

背景技术

    骨的缺损修复，特别是大段骨修复一直以来就是临床医学的棘手问题和组织工程领域的研究热点。目前，体内移植是常用的骨修复方法，主要有：自体骨移植，但材料有限，来源受限；同种异体骨移植，不仅材料来源有限且有高感染的风险。因此，人工骨支架引起了组织工程领域相关研究人员的广泛关注，并开始设计、制备和应用人工骨作为组织培养的三维支撑用于组织修复。

    为避免二次手术，一般选择生物相容性好的可生物降解材料制备支架。常见的可降解材料有两大类：有机可生物降解材料，如聚乳酸PLA、乳酸-羟基乙酸PLGA等；无机可生物降解材料，如羟基磷灰石、磷酸钙等。其中，有机可生物降解材料与机体的接触面相容性差，植入材料的水解产物呈酸性，易引起局部炎症反应，抑制组织新生。无机可生物降解材料的亲水性好，其水解产物易溶于体液，不会引起炎症反应。因此，实验室常选用无机可生物降解材料制备三维支架。磷酸钙是种常见的无机可生物降解材料，化学组分与骨的无机盐的主要成分一致，生物相容性和骨传导性好，材料表面的亲水性比有机可生物降解材料好，有利于细胞的粘附并刺激细胞的增殖。磷酸钙的水解产物是易溶于体液的磷酸根离子和钙离子，不会引起炎症反应。

    骨修复重建开始于支架植入后的干细胞募集和增殖；接着，干细胞在体内生物信号因子的刺激下分化为成骨和造血细胞；大量骨细胞的沉积，造血细胞侵入三维支架内部形成毛细管。其中，血管侵入三维支架是骨修复成功的标志。骨组织再生过程中，需要生物信号因子刺激细胞增殖，诱导细胞分化。通常，机体缺损部位的生物信号因子在体液中的浓度过低，不能满足重建过程的对药物浓度的要求。因此，需施用体外药物因子，辅助治疗。

    常见的口服施药、静脉注射施药需大剂量的药物才能满足修复所需，药物随体液和血液的循环到达体内其他组织器官，大量使用这类药物通常会产生毒副作用。因此，常见的施药方法药物有效利用利率低，费用高且有毒副作用。药物释放载体是以靶向施药为目的，最大化药物的生物利用率，优化药物的疗效，降低药物对生物体的毒副作用。早在十九世纪五六十年代，就有研究人员将药物释放应用于骨缺损修复重建，通过靶向施药获得有效的药物浓度以维持正常组织修复对药物剂量的要求，减少药物浪费并降低生物体的毒副作用。

    三维支架中常见的载药方式有：（1）均匀混合型：基底材料与药物均匀混合后成形支架。（2）滴加吸附型：将均匀混合药物的溶剂，以滴加吸附的方式载入支架，药物几种分布在支架表面。（3）浸泡型：将支架浸泡在均匀混合药物的溶剂中，使药物随着溶剂渗透进支架内部，等。均匀混合型载药，支架载药种类单一，药物分布不均匀且无法实现药物的梯度载入和分布。浸泡型或滴加吸附型载药，支架植入初期的药物突释现象会损失大量药物，剩余药物剂量不能维持后续修复的正常进行。骨缺损修复的常用药物多属多肽蛋白类和氨族化合物，在酸碱、高温和强光环境中易分解，需在低温避光的环境中存储和操作。

发明内容

    本发明的目的在于针对已有技术存在的缺陷，提供一种嵌入式分级释药三维支架及其制备方法。该分级释药三维支架为细胞的粘附、增殖和分化提供场所，最重要是靶向分级释放药物。通过控制支架的降解和支架的载药量，使药物随支架的降解而扩散、溶解和释放，为骨修复各个阶段提供有效的药物浓度，提高药物的有效利用率，降低药物对生物体的毒副作用。

    为达到上述目的，本发明的构思是：设计一种嵌入式分级释药三维支架结构，并使用低温干燥法成形了嵌入式支架：将混药磷酸钙浆料注入模型中，依次、分步骤低温干燥成形嵌入式的载药支架。其中，成形各层支架时注入的浆料浓度不同，制得了浓度梯度的支架；各层支架的浆料中均匀混合药物，形成药物的梯度分布。