[发明专利]能够抑制表皮生长因子受体的化合物及其应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及抑制表皮生长因子受体技术领域，具体地说，是一些能够抑制表皮生长因子受体的化合物及其应用。

【背景技术】

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor.EGFR)及其配体自从1962年被发现就引起了广泛重视。研究显示几乎所有的表皮细胞和基质细胞以及部分的神经胶质细胞和平滑肌细胞均可表达EGFR。生理情况下.EGFR与配体结合使Src同源2区蛋白磷酸化，诱导正常的有丝分裂反应、促进细胞分化、迁移和内环境稳定等；而其表达异常与恶性肿瘤细胞增殖、黏附、血管形成、转移、放射敏感性等方面关系密切，也成为目前抗肿瘤分子靶向研究中关注最为广泛、研究最为深入、最有前途的治疗靶点之一。

表皮生长因子(EGF)是一大类相关生长因子家族的前体。这个家族包括转化生长因子(Transforming Growth Factor，TGF)、双向调节因子、肝素结合的EGF和动物纤维素。TGF被认为是正常细胞和恶性肿瘤细胞增殖的关键调节因子。TGF与细胞膜上的特异性受体EGFR结合，导致EGFR酪氨酸激酶的催化活性被激活，细胞质和细胞核的信号传导通路打开，细胞从而开始分裂增殖。

EGFR(HERl，erbB1)属于细胞增殖分化过程中跨膜受体酪氨酸家族成员。EGFR除单个激酶区域外还有两个胞外富半胱氨酸区，上述配体(EGF，TGF-a，双向调节因子，肝素结合的EGF)以及其它一些内源性配体都结合在这些区域。EGFR家族中的其它的已知成员有HER2(人表皮生长因子类似受体2)、HER3和HER4(即erB2，erB3，erB4)。亚型erB3和erB4的配体主要是heregulin，而erB2的配体目前尚不清楚。虽然未发现erB2的配体，但它能与HER家族成员通过配体连接成二聚体参加细胞信号传导。除此之外，erB2的致癌性突变能形成一个被激活的受体，该受体不需和配体结合即可传导信号。EGFR与HER2、HER3密切相关，而HERR4只和HER2相关。

目前，已有广泛研究证实EGFR的过表达在头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)达90％～100％，肾癌达50％～9O％，肺癌达40％～8O％，乳腺癌达14％～90％，结直肠癌(colorectal cancer)达25％～77％，卵巢癌达25％～70％，前列腺癌达39％～47％，神经胶质细胞瘤达40％～63％，胰腺癌达30％～50％以及膀胱癌达31％～48％，此外胃癌、胸腺肿瘤等多种实体肿瘤中亦均有相关报道。EGFR的过度表达常预示患者预后差、转移快、对放化疗抗拒、激素耐药、生存较短等。因此，抑制EGFR酪氨酸激酶能有效地阻止肿瘤细胞的增殖及转移。

本发明的目的是利用所述化合物来抑制EGFR的活性及其所调控的癌细胞增殖。

【发明内容】

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一些能够抑制表皮生长因子受体的化合物及其应用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

能够抑制表皮生长因子受体的化合物，其化学结构式为I，II，III中的一种，

其中

I式中：

R₁为所在苯环上的单取代或多取代基团(其中多取代基团为任意地2-5个位置的取代)，可以独立地选自氢、卤素、C_1-9低级烷基、C_3-9环烷基、C_1-9烷氧基、C_3-9环烷氧基、C_1-4低级酰氧基、OH、NH₂、NO₂、SH、COOH、碳酸酯基(即-OC(O)OR₈)、NR₈R₉、C＝O R₈、O R₈、COO R₈、S R₈(其中R₈R₉为氢、C_1-9低级烷基、C_3-9环烷基、C_1-9烷氧基、C_3-9环烷氧基、C_1-9单烷基氨基、3-9元取代脂肪环、3-9元脂肪杂环、取代芳环、取代芳香杂环或3-9元取代杂双环)；或