[发明专利]乙酰氨基阿维菌素缓释微球及制备方法和缓释微球注射液

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂技术领域，尤其是一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球及其制备方法和缓释微球注射液。

背景技术

乙酰氨基阿维菌素是1996年美国Merck公司开发的一种大环内酯类抗生素，主要作用于寄生虫的神经系统，促进γ-氨基丁酸释放，打开氯离子通道，阻止向肌肉的兴奋传递，最终引起寄生虫麻痹致死，对绝大多数线虫和节肢昆虫有很强的杀灭作用。目前市场上应用较多的广谱抗寄生虫药是伊维菌素，奶/血分配系数较高（1.1），应用于泌乳期奶牛，需要废弃35天的牛奶；应用于肉牛需要28天的休药期。而乙酰氨基阿维菌素奶/血分配系数低（0.17），是目前唯一可应用于哺乳期奶牛和肉牛且不需休药期的广谱抗寄生虫药。

国外乙酰氨基阿维菌素商品化制剂是Merial公司生产的0.5%的浇泼剂Eprinex?，用量为每公斤动物体重0.5 mg，国内研制出1%乙酰氨基阿维菌素注射液，使用剂量为0.2mg/kg动物体重。注射剂和浇泼剂均属常规剂型，有效血药浓度持续时间短，需多次给药方可达到较好的防治效果，不利于畜牧业的集约化养殖。因此，开发一种乙酰氨基阿维菌素的长效剂型，保证其在目标组织中达到有效浓度并维持足够长的时间非常必要，目前，国内外尚无乙酰氨基阿维菌素缓控释剂型及其相关的研究报道。作为一种高效、低残留的广谱抗寄生虫药物，开发出一种长效剂型，例如缓释微球，可以提高药物疗效、减少毒副作用，是有效防治寄生虫疾病的重要手段之一。

现有的微球制备方法主要采用的是乳化溶剂挥发法，微球粒度分布范围宽，微球尺寸不匀一，给药后容易出现“突释”、血药浓度不稳定等现象，影响药效的正常发挥。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种以零级释放且无突释的乙酰氨基阿维菌素缓释微球；本发明还提供了该乙酰氨基阿维菌素缓释微球的制备方法；本发明还提供了一种乙酰氨基阿维菌素缓释微球注射液。

为解决上述技术问题，本发明采取下述技术方案：其以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为基质材料。

本发明方法的工艺步骤为：（1）乙酰氨基阿维菌素以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体材料，然后加入有机溶剂，溶解配制成油相；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的末端基团为酯基，乳酸和羟基乙酸质量百分比为90/10到50/50；所述的有机溶剂为沸点不高于150℃且与水不混溶的有机溶剂；

（2）油相通过0.12～0.50 mm内径的锥形喷嘴，匀速注入涡流运动的聚乙烯醇水相分散介质中，形成水包油型乳化液；水包油型乳化液搅拌去除有机溶剂，使微球固化；

（3）将固化的微球离心，收集沉淀物，然后用蒸馏水洗涤、冷冻干燥，得到乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。

本发明方法所述步骤（1）中乙酰氨基阿维菌素重量占乙酰氨基阿维菌素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物总重的1～40%；所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物在有机溶剂中的重量体积百分数为0.01～0.3g/ml。所述步骤（1）中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或几种的混合溶剂。优选的有机溶剂为二氯甲烷。

本发明方法所述步骤（2）中油相注入聚乙烯醇水相分散介质时：涡流运动中的聚乙烯醇水相分散介质的搅拌器类型及尺寸固定，搅拌转速固定，搅拌与锥形喷嘴出口的相对位置固定。这样即可使油相在锥形喷嘴的获得恒定的剪切力。

本发明方法所述步骤（2）中聚乙烯醇水相分散介质的醇解度为87～90%，聚合度为1700～1750，重均分子量为2万到5万，浓度为0.1～7wt%；所述油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:4～1:500。

优选的聚乙烯醇水相分散介质的浓度为1wt%；优选的油相和聚乙烯醇水相分散介质的体积比为1:50。

本发明方法所述步骤（2）中，水包油型乳化液搅拌6～24h去除有机溶剂，使微球固化。

本发明微球缓释注射液由下述重量百分比的原料制成：上述方法制备的乙酰氨基阿维菌素缓释微球1～20%、表面活性剂1～6%、悬浮稳定剂1～4%，余量为植物油。

本发明的目的是基于以下构思实现的：本发明选用可生物降解聚合物PLGA（聚乳酸-羟基乙酸共聚物）作为载体，利用油相“细流注入涡旋分散”法制备乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。将基质材料PLGA和适量的乙酰氨基阿维菌素溶于有机溶剂中，将其匀化后形成油相；将此油相通过0.12～0.50 mm内径的锥形喷嘴在微量注射泵的作用下匀速注入涡旋运动的水相分散介质中，室温下搅拌挥发溶剂，离心，洗涤，冷冻干燥制得乙酰氨基阿维菌素/PLGA微球。