[发明专利]一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用。

背景技术

糖尿病是由于遗传和环境因素相互作用引起胰岛素绝对或者相对不足以及靶组织对胰岛素敏感度降低，从而导致蛋白质、脂肪、水和电解质等代谢紊乱的综合症。目前全球糖尿病人数3.47亿，中国高达9240万，占四分之一。糖尿病患者长期高血糖状态可导致多种并发症，如糖尿病性白内障、周围神经病变、视网膜病、肾脏病、动脉样硬化等。糖尿病并发症所致的高致死率和高致残率已成为严重的社会问题。从2001年起，连续5年，世界糖尿病日都将关注的重点放在糖尿病并发症的预防和控制上。研究普遍认为，糖尿病并发症与激活醛糖还原酶介导的多元醇代谢通路有关。

醛糖还原酶(EC.1.1.1.21，aldose reductase，ALR2)是多元醇代谢通路中的关键限速酶，催化葡萄糖转化为相应的还原产物山梨醇。在高血糖环境下，ALR2过表达，造成山梨醇在细胞内不断蓄积，导致一系列糖尿病并发，如白内障、神经组织传导阻滞、视网膜病变、肾脏病变、动脉样硬化等。因此，ALR2被认为是治疗糖尿病并发症的重要靶标。目前认为，ALR2抑制剂是防止糖尿病并发症的有效药物。先后有10余种ALR2抑制剂被批准上市，但由于临床上引起各种不良反应，而被撤出市场。目前，仅有依帕司他(Epalrestat，Microlabs Ltd)在中国和日本销售。当前，在研发中的ALR2抑制剂包括Ranirestat(Dainippon and Sumitomo Pharm，Phase III)、QR-333(Quigley Pharm，Phase II)GRT-3983Y(Gruenenthal，Phase II)及Fidarestat(Sanwa Kagaku Kenkyusho，Phase III)。

目前，临床使用的一些药物存在副作用及比较差的选择性。因此，针对这一药物靶标，研究开发高效低度的药物是必要的，我们基于虚拟筛选的方法发现了全新的、高选择性、低细胞毒的醛糖还原酶抑制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用；本发明的另一个目的在于提供一种含有上述β-苯丙氨酸类化合物的药物组合物及其在治疗和预防由醛糖还原酶引起的疾病方面的应用。

本发明通过下述方案达到上述目的：

一种β-苯丙氨酸类化合物作为醛糖还原酶抑制剂的应用，其中所述β-苯丙氨酸类化合物的结构式为：

其中，R₁、R₄、R₅为氢；

R₂、R₃为氢、烷基、烷氧基、巯基或卤素取代；

R₆为萘基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、四氢化萘基、吲哚基。

R₆的基团也可以任选地被C1～4的烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、或卤素取代。本发明R₆基团中的“任选地被…取代”是指R₆的基团可以被这些取代基取代，也可以不被这些取代基取代，即并不仅限制于被所列举的这些基团取代的情况，也包括不被所列举的这些取代基的情况。这种表达方式是扩大到所有所述的基团，即包括取代或者非取代的萘基、取代或者非取代的嘧啶基、取代或者非取代的吡嗪基、取代或者非取代的苯基、取代或者非取代的四氢化萘基、取代或者非取代的吲哚基等。

本发明上述结构式化合物存在手性中心，本发明包括其各种光学异构体。手性优选为S构型，也可以为R构型。

优选地，上述β-苯丙氨酸类化合物的结构式为：

代码为SYSU-22363S的

代码为SYSU-22433S的

代码为SYSU-22439S的

代码为SYSU-22449S的

本发明通过如下筛选方法获得上述β-苯丙氨酸类化合物：选取醛糖还原酶的三个晶体结构作为虚拟筛选的起始结构，采用分子动力学做出采样和结构优化验证，并用于基于分子对接的虚拟筛选；以本实验室自备的小分子实体库作为物质基础，采用自建的三个化合物选择标准，通过逐级排除，选择化合物；对分子对接得到的化合物，做基于CUDA的分子动力学，排除由对接产生的假阳性分子，最终得到有潜在活性的化合物；进一步进行醛糖还原酶活性测试，筛选出具有活性的化合物。

上述筛选方法的具体步骤如下：