[发明专利]一种坦勃龙醋酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域中甾族化合物的制备方法，特别是涉及一种作为原料药的甾族化合物坦勃龙醋酸酯的制备方法。

背景技术

坦勃龙醋酸酯(Trenbolone Acetate，TBA)，化学名称是17β-乙酰氧基-雌甾-4，9，11-三烯-3-酮，结构式如式I所示：

坦勃龙醋酸酯是一种效果较好的蛋白同化激素，于上世纪七十年代由法国Roussel UCLAF公司研制成功。坦勃龙醋酸酯能显著促进肉牛增长，同时还可显著降低肉料比，改善肉质，其作为肉牛增长剂在国外已得到大量生产和广泛使用，特别是在北美有很大市场。

2002年，张沪跃等(复旦学报(医学版)2002，29(3)：211-212)报道了一种坦勃龙醋酸酯的制备方法，具体合成路线如下：

该合成方法以雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮为起始物，首先在对甲苯磺酸的催化下与甲醇作用制得3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17-酮，而后再经钾硼氢还原得3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-17β-醇，后者依次经酸催化水解、二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢，最后经乙酰化共5步反应制得目标产物坦勃龙醋酸酯，总收率为63.1％，是目前坦勃龙醋酸酯工业化生产中广泛应用的方法。但是该合成方法存在一定缺陷，其中有两步反应过程如钾硼氢还原(步骤②)和水解(步骤③)不能得到固体，不利于对中间体进行质量控制；二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢过程(步骤④)使用毒性很大的苯作为溶剂对于实现工业化生产存在一定的局限性。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应路线短、反应选择性高、副产物较少、收率高的坦勃龙醋酸酯的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采取以下技术方案：一种坦勃龙醋酸酯的制备方法，是以17β-羟基-雌甾-4，9-二烯-3-酮为起始物(化合物2)，依次包括以下步骤：

1)化合物2的17β羟基酯化同时3位烯醇酯化得到3，5(10)，9(11)-雌三烯-3，17β-二醇二醋酸酯(化合物3)；

2)化合物3的3位烯醇酯水解得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮醋酸酯(化合物4)；

3)化合物4的5(10)，9(11)共轭双键经二氯二氰苯醌(DDQ)脱氢得到坦勃龙醋酸酯(化合物1)。

在上述坦勃龙醋酸酯的制备方法中，所述步骤1)化合物2的17位羟基酯化同时3位烯醇酯化得到化合物3包括如下具体步骤：

A)将化合物2与醋酐混合，加入乙酰氯和吡啶，70-80℃保持反应1-1.5小时；所述化合物2与醋酐的重量体积比为1∶12-16，化合物2与乙酰氯的重量体积比为1∶6-8，化合物2与吡啶的重量体积比为1∶0.2-0.4；

B)反应结束后，将反应体系降温至30℃以下，搅拌下将反应液缓慢冲入冰水中，搅拌50-60分钟，过滤，收集析出固体，滤饼水洗至中性，室温风干4小时得化合物3粗品，用乙醚-戊烷重结晶，干燥，得到化合物3。

所述步骤B)中用乙醚-戊烷重结晶的具体方法为：将化合物3粗品置于三口圆底烧瓶中，加入乙醚升温，物料溶清后停止加热，蒸出约二分之一量的乙醚，向料液中加入戊烷，降温至0-5℃，搅拌20-25分钟，过滤，得化合物3。化合物3粗品与乙醚的重量体积比为1∶7-10；化合物3粗品与戊烷的重量体积比为1∶2-2.5；

在上述坦勃龙醋酸酯的制备方法中，所述步骤2)化合物3的3位烯醇酯水解得到化合物4包括如下具体步骤：

C)将化合物3和有机溶剂投入反应容器中，搅拌，加入碱催化剂，升温至回流，保持10-15分钟；所述有机溶剂为甲醇或乙醇，优选为甲醇，所述碱催化剂有碳酸氢钾、磷酸二氢钾，所述化合物3与有机溶剂的重量体积比为1∶20-30；化合物3与碱催化剂的重量份数比为1∶2-2.5；

D)反应结束后，搅拌下将反应液冲入冰水中，加入二氯甲烷或石油醚，将料液转移至分液漏斗中，静置，分出有机相，有机相依次用饱和食盐水溶液和水洗涤至中性，用无水MgSO₄干燥脱水1-3小时，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状残留物，油状残留物用乙酸乙酯-异丙醚精制，干燥，得到化合物4。