[发明专利]胸腺体液因子(THF)-γ2改构肽的制备及其药物组合物的用途

说明书

技术领域

本发明包括以胸腺体液因子(THF)-γ2八肽为先导化合物的结构改造及其低成本新策略合成工艺。发明还包括这些合成肽在体外及体内针对由环磷酰胺导致小鼠免疫功能低下而进行的防治功能生物学实验，其中包括对胸腺指数、脾脏指数、白细胞计数、等指标的评价。

背景技术

1988年Burstein等从内源性胸腺体液因子(THF)的粗提物中分离出其中的活性单一组分THF-γ2[Burstein，Y；Buchner，V；Pecht，M-Biochemistry，1988，27(11)：4066-71]。它是一个八肽化合物，分子量为917：

H-Leu¹-Glu²-Asp³-Gly⁴-Pro⁵-Lys⁶-Phe⁷-Leu⁸-OH

实验证明，THF-γ2具有明显的胸腺功能：促进T淋巴细胞的转化与成熟、加强脾细胞对有丝分裂原PHA，ConA的反应、对切除胸腺的新生小鼠的移植排异反应有明显恢复作用、促进T淋巴细胞产生IL-2和TNFα等[Zhang，F.G.等，国外医学.免疫学分册，1996，(4)：187-191]。

THF-γ2在机体内含量极低，用生物提取方式制备，从1公斤的胸腺组织中只得到5μg的THF-γ2。人工合成可以大量获得THF-γ2纯品，而且实验证实人工合成的THF-γ2在物理化学特性及生物活性与内源性THF-γ2完全一致[Handzel，Z.T.；Burstein，Y；Buchner，V；J.Biol.Response Med，1990，9(3)：269-278]。因此开发人工合成的THF-γ2，并用于与重度感染相关疾病，如乙肝、丙肝及癌症放、化疗患者的临床治疗研究很有必要。

与其它小肽分子一样，THF-γ2在机体内易受各种蛋白酶的降解，生物稳定性差严重制约了它作为药物在临床上的应用。

发明内容

1、肽化合物

本发明的结构改造原则是在保留先导化合物THF-γ2原活性的前提下，设计新颖的分子结构，并采用实际可行、比经典肽合成方法更为经济的新工艺。

首先，本发明设计了具有以下结构特征的肽化合物：

R¹-X¹-X²-X³-X⁴-X⁵-R²(I)

其中，

R¹选自Aca，Abu，β-Ala，Asp，Arg，Ala，Asn，Cys，Gln，Glu，Gly，His，Met，Ile，Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr，Val，

Pro-Leu，Leu-Asp，Tyr-Ser-Leu，

X-Thr-Lys-Pro并且X选自Glu、Asp、γ-羧基丙酰，

Z-Y-Phe-Met-Leu，并且Z选自Tyr、羟基苯甲酰、二羟基苯甲酰；Y选自β-Ala、Abu、Gly-Gly、Aca、Pro；

R⁵CO-，R⁵选自C_2-16的烷基，

优选的R⁵选自C_2-12的烷基，

更优选的R⁵选自C_2-8的烷基，

最优选的R⁵选自C_2-4的烷基，