[发明专利]一种富马酸尼唑苯酮的精制方法及中间体合成方法

权利要求书

1.一种富马酸尼唑苯酮的精制方法，包括将2-二乙胺基甲基咪唑与2，2’-二氯-5-硝基二苯甲酮反应得到尼唑苯酮，或者将2-二乙胺基甲基咪唑与3-(2-氯苯甲基)-4-氯硝基苯反应得到尼唑苯酮，尼唑苯酮与富马酸反应得到富马酸尼唑苯酮粗品，其特征在于将富马酸尼唑苯酮粗品水解得到尼唑苯酮，再与富马酸反应得到富马酸尼唑苯酮，加热溶于有机溶剂中，恢复至室温析晶、过滤、干燥，得到精品富马酸尼唑苯酮。

2.根据权利要求1所述的一种富马酸尼唑苯酮的精制方法，其特征在于将得到的富马酸尼唑苯酮粗品加入水，再加入酸，搅拌使固体溶解，过滤，滤液用碱调至pH6.5-7.5，用乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯萃取2-6次，合并有机相，用水洗，所得有机相加活性炭，加热至50-65℃，搅拌1-3小时，滤去活性炭，滤液中加入无水硫酸镁或无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩，干燥，得到尼唑苯酮，取尼唑苯酮及富马酸溶于乙醇中，搅拌2-4小时后，析出固体不再增加，将反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤，50-60℃真空干燥得到富马酸尼唑苯酮，取富马酸尼唑苯酮溶于有机溶剂中，加热到80-90℃，至完全溶解，回复室温，过滤，滤饼50-60℃真空干燥，得精品富马酸尼唑苯酮。

3.根据权利要求1所述的一种富马酸尼唑苯酮的精制方法，其中2-二乙胺基甲基咪唑制备方法为：

（1）取1-苄基-2-羟甲基咪唑盐酸盐溶于二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈或甲苯中，在冰水浴下，滴加氯化亚砜，滴加完毕后加热至38-40 ℃回流，2-4小时后停止加热冷却至室温，将反应液减压蒸馏，干燥得到1-苄基-2-氯甲基咪唑盐酸盐；

（2）取1-苄基-2-氯甲基咪唑盐酸盐溶于二氯甲烷、氯仿或甲苯中，加入二乙胺，加热至38-40℃回流反应1.5-3h，停止加热，冷却至室温，倾入冰水中，分液，水层再用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或甲苯萃取2-4次，合并有机相，用水洗，收集有机相，用无水硫酸镁或无水硫酸钠后过滤，滤液浓缩有机溶剂至尽，得到1-苄基-2-二乙胺基甲基咪唑；

（3）控制冷阱温度零下70℃-零下80℃通入氨气，收集液氨，控制反应瓶内温度在零下40℃-零下50℃，加入1-苄基-2-二乙胺基甲基咪唑，搅拌，加入金属钠，加完后继续在零下40℃-零下50℃反应，0.5-2h后，向反应液中加入乙醇除去过量的金属钠，室温挥发液氨，剩余物中加入水，加入二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿，分液，水层再用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或氯仿萃取，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，收集有机层用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏有机溶剂至尽，干燥即得2-二乙胺基甲基咪唑。

4.根据权利要求1或2所述的一种富马酸尼唑苯酮的精制方法，所述有机溶剂包括乙醇。

5.根据权利要求2所述的一种富马酸尼唑苯酮的精制方法，其中酸包括盐酸、硫酸、硝酸或氢溴酸。

6.根据权利要求2所述的一种富马酸尼唑苯酮的精制方法，其中碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。