[发明专利]一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及右旋布洛芬的一种新剂型，具体涉及一种右旋布洛芬颗粒及其制备方法。

背景技术

右旋布洛芬是已被广泛应用的非甾体抗炎药布洛芬(外消旋体)的S-(+)-异构体，1994年在奥地利上市，用于治疗类风湿性关节炎，在临床上被广泛应用的外消旋化合物，其抗炎作用就是由S-异构体抑制前列腺素的合成而产生的。现已阐明R-异构体在体内经过一种辅酶A硫酯中间体转化成其S-异构体，R-布洛芬辅酶A的生成竞争性的抑制了许多依赖于辅酶A的反应，从而对肝细胞中间代谢和线粒体功能产生干扰。因此，应用纯的S-布洛芬的优点主要是可以降低剂量和减少副作用。

1.药理学

90年代初Needleman等发现人体有2种不同的环氧化酶(COX)异构体，即COX-1和COX-2。COX-1是体内正常的、结构性的成份，它调节组织器官内生理性前列腺素。COX-2存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞。在外界刺激因子(如IL-1)的作用下，COX-2促使炎症介质前列腺素的合成并诱发炎症反应。

右旋布洛芬在临床有效剂量下有抑制COX的作用，而左旋布洛芬没有此作用。因此这两种空间对应化合物在药理学上完全不同，可以看作两种不同的药物。人们已经在动物试验中，用分离的COX-1和COX-2同工酶证实了目前所了解的右旋布洛芬相比于左旋布洛芬的高效性。左旋布洛芬对COX-2几乎没有活性。在小鼠体内，混旋布洛芬和右旋布洛芬的吸收没有差别。但纯右旋布洛芬和混旋布洛芬人体生物利用度比较，右旋布洛芬相对于混旋布洛芬生物利用度平均为0.66。混旋布洛芬进入人体时，50％-60％的左旋布洛芬通过“代谢性反转”成为右旋布洛芬。因此有人提出，要获得某一剂量混旋布洛芬相同的临床疗效，右旋布洛芬的给药剂量应该是混旋布洛芬的75％。但是，在2001年，Evans指出，这种根据药代动力学的推理忽视了上述“反转”不是即刻发生这样一个事实。而且个体间反转发生的程度有可变性，以及反转的动力学依剂量饱和度而有不同。新近的研究表明，只需要混旋布洛芬一半剂量的右旋布洛芬就可以得到与前者相同的临床疗效。双层糖衣的200mg和400mg的右旋布洛芬片，口服后在人体内可迅速吸收(Tmax2.1～2.2小时)达到峰值浓度12.4mg/ml(200mg)、12.0mg/ml(400mg)。

右旋布洛芬和左旋布洛芬的代谢特点也不同，左旋布洛芬与脂肪代谢通路有关，并且同内源性脂肪酸一起被结合到甘油三酸酯上，而右旋布洛芬与这些特殊代谢反应无关，因此，右旋布洛芬比混旋布洛芬从体内清除得更彻底。

2.镇痛作用

Dionne等人曾评价了右旋布洛芬对口腔外科导致的急性疼痛和血浆内非肽水平的作用。发现在最初的60分钟内，200mg和400mg右旋布洛芬的镇痛效果明显强于400mg的混旋布洛芬和安慰剂。第2和第3小时400mg右旋布洛芬的镇痛效果依然较强。所有患者血浆内非肽下降的时间与镇痛效果出现相符。与混旋布洛芬相比，给予混旋布洛芬一半剂量的右旋布洛芬，就可得到与前者相同甚至更好的临床疗效，能产生更快的镇痛效果、更高的镇痛峰值、相似的作用时限以及更低的副反应发生率。其作用机制除了通过抑制前列腺素的合成以外，同时能抑制垂体-肾上腺轴的致疼痛活性。

3.抗炎、抗风湿作用

8组根据GCP设计的包括了1463例患者的临床研究表明，在剂量比为0.5∶1时，右旋布洛芬至少与混旋布洛芬等效。相当于日最高剂量75％的右旋布洛芬与100％日最高剂量的双氯酸酚等效。未发现饮食对生物利用度和量效关系产生明显影响。右旋布洛芬对类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎膝关节炎、腰椎综合症、踝关节变形有效。Rahlfs等用新的综合分析标准对有关右旋布洛芬疗效的研究重新进行了评估。在治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、髋关节炎、膝关节炎、腰椎综合征、踝关节变形的6项研究中，结果同样为有效。对178例髋关节炎患者的疗效研究中，通过评价WOM-ACOA指数提高发现，右旋布洛芬400mg每天3次与混旋布洛芬800mg每天3次的疗效相等。右旋布洛芬有明显的量效关系，而且具有临界优势(P＝0.055)。对110例膝关节炎患者的双盲对比实验中显示，每日3次300mg右旋布洛芬的疗效优于每日3次50mg双氯酸酚。

4.安全性