[发明专利]一种拉科酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种拉科酰胺的合成方法，属于化学制药技术领域。

背景技术

拉科酰胺（Lacosamide），化学名称为(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，是德国Schwarz Pharma公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。2008年9月欧盟批准比利时UCB公司的拉科酰胺片上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。2008年10月美国FDA批准拉科酰胺上市，作为一种辅助药物与其他药物联合用于癫痫部分性发作，商品名为Vimpat。拉科酰胺是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物，通过选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22 (CRMP22)，从而达到减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛的作用。

拉科酰胺的合成均以D-丝氨酸为原料，现有工艺一般先通过与三苯基氯甲烷、氯甲酸苄酯、氯甲酸异丁酯等反应对氨基进行保护，再与苄胺缩合，然后与碘甲烷或者硫酸二甲酯发生甲基化反应，再乙酰化，最后脱保护得到拉科酰胺。缩合和甲基化的反应有先有后，但是氨基的保护过程是不可缺少的步骤。这样的合成方案步骤长，成本高，操作繁琐且总收率低。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种新的拉科酰胺的合成方法，旨在减少反应步骤，降低成本，提高反应的收率。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种拉科酰胺的合成方法，以D-丝氨酸（Ⅰ）为原料，先与醋酸酐发生酰化反应，再与苄胺发生缩合反应，最后与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到产品。包括如下步骤：

（1）先将Ⅰ溶于溶剂中，冷却下滴加醋酸酐，发生酰化反应，反应结束后加入水，分离出有机相，洗涤后，合并有机相并浓缩至干，加入乙醚分散，过滤，干燥，得（R）-2-乙酰氨基-3-羟基丙酸（Ⅱ）;

（2）将Ⅱ溶于溶剂中，加入催化剂，反应后加入苄胺，发生缩合反应。反应结束后经过后处理得到（R）-2-乙酰氨基-3-羟基-N-苄基丙酰胺（Ⅲ）;

（3）将Ⅲ溶于溶剂中，加入催化剂，冷却后加入NaOH溶液和硫酸二甲酯，发生甲基化反应。反应结束后洗涤，合并有机相，浓缩至干，并用乙酸乙酯重结晶后得到拉科酰胺。

进一步地，上述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：以上三步反应中所述的反应溶剂为：二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、DMF。

更进一步地，上述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述滴加醋酸酐的温度为：0～20℃，反应条件为：于25～35℃下反应1～5小时，D-丝氨酸与醋酸酐的摩尔比为1:（1～2）。

更进一步地，上述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述催化剂为：N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N’-羰基二咪唑（CDI），Ⅱ与催化剂的摩尔比为1:（1～1.2）。

再进一步地，上述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：步骤（2）中加入催化剂后的反应条件为：于25～35℃下反应0.5～2小时， 缩合反应条件为于25～35℃下反应1～5小时。

再进一步地，上述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：步骤（3）中催化剂为：苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基氯化铵(TBAC)、四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基硫酸氢铵（TBAHS）中的一种，Ⅲ与催化剂的质量比为：（20～60）：1，Ⅲ与硫酸二甲酯的摩尔比为：1：（1～6）。

再进一步地，上述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：步骤（3）中反应体系温度为：-2～10℃,甲基化反应时间为1～8小时。

本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明是利用D-丝氨酸为原料，先与醋酸酐发生乙酰化反应，再与苄胺在DCC、CDI的催化下发生缩合反应，最后与硫酸二甲酯在TEBA、TBAC、TBAHS、TBAB的催化下发生甲基化反应得到产品。反应步骤短，没有对氨基用别的基团加以保护，减少了保护和脱保护的反应步骤，反应条件温和，不需要高温高压环境。此外，采用了高效的催化剂进行缩合和甲基化反应，提高了反应的转化率。 

附图说明

下面结合附图对本发明技术方案作进一步说明：

图1：乙酰化反应示意图；

图2：缩合反应示意图；

图3：甲基化反应示意图。

具体实施方式

实施例1 

酰化反应