[发明专利]含有改性明胶肽的纳米化难溶性活性组分及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种含有改性明胶肽的纳米化难溶性活性组分及其制备方法。

 

背景技术

近年来，组合化学和高通量筛选技术在新药研发过程中得到了广泛应用，但筛选出的活性组分大多为脂溶性化合物，水溶性差。据统计，目前至少有40％以上的在研药物因溶解度问题而在临床使用上受到限制。传统的共溶剂增溶手段因使用有机溶剂而毒性很大，临床使用易发生溶血和过敏反应；而新的载体型纳米制剂如脂质体、乳剂、聚合物胶束等虽可在一定程度上改善药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题。新近研究活跃的纳米混悬剂无需载体材料，是“纯”的药物粒子分散在水中形成的一种亚微米胶体分散体系，但仍需使用一定量的溶血性表面活性剂（如吐温、胆酸盐等）或生物不可降解的高分子材料（如聚乙烯醇、聚乙烯砒咯烷酮等）以维持稳定，故目前仅适用于口服胃肠道给药。US 5916596和CN1911446公开了一种紫杉醇人血白蛋白纳米粒，该制剂不含任何有机溶剂和表面活性剂，但其主要辅料人血白蛋白为人体血液制品，价格昂贵且对来源的安全性有非常严格的要求和限制；另外该制剂不可热压灭菌，整个生产过程需要无菌操作。

传统的明胶纳米粒制剂均以未经降解的大分子明胶（平均分子量100～1000kDa）作为载体材料，且制备中需要使用甲醛、戊二醛等有害化学交联剂，故目前尚未有相关产品用于临床。改性明胶肽是哺乳动物胶原经部分水解并适当修饰（如琥珀酰明胶肽、脲联明胶肽）后得到的多肽产物，其平均分子量小于40kDa，静脉输注后可从肾小球滤过排泄而无体内蓄积毒性。改性明胶肽作为血浆代用品已广泛应用于临床，可有效维持血浆的胶体渗透压、扩充血容量并改善微循环；而且改性明胶肽的过敏反应发生率低（<0.1%）且各项指标与人体血液相似，对人体内环境影响轻微，大剂量使用时对凝血功能无明显影响。作为天然的生物可降解高分子型稳定剂，一方面改性明胶肽经血管内给药具有极高的安全性；另一方面其分子结构中含有高达15%的羟脯氨酸，大量的水溶性羟基可在纳米药物颗粒周围形成一层稳定的水化膜，防止粒子聚集和合并。另外，经过改性的明胶肽（如琥珀酰化）带有大量的负电荷，可增加纳米化药物颗粒的表面电位，稳定性进一步提高。

 

发明内容

本发明的目的是为了克服上述已有技术存在的若干缺陷，提供一种以改性明胶肽稳定的纳米化难溶性活性组分，其具有良好的水溶性，血管内给药过程稳定性大于12小时。

本发明的另一个目的是提供一种含有改性明胶肽的纳米化难溶性活性组分的制备方法。该方法制备工艺简单、易于工业化生产，且不涉及任何表面活性剂和化学交联剂的使用。

为实现上述目的，本发明的技术方案是一种以改性明胶肽稳定的纳米化难溶性活性组分，其特征是由1重量份的难溶性活性组分与0.1～50重量份的改性明胶肽组成，平均粒径10～400nm。

所述难溶性活性组分包括下列化合物之一：紫杉醇、多烯紫杉醇、长春碱、长春新碱、羟基喜树碱、依托泊苷、两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、前列地尔、尼莫地平、环孢素。

所述改性明胶肽是平均分子量为2～40kDa的水解明胶肽、琥珀酰明胶肽或聚明胶肽（即脲联明胶肽）。

本发明的技术方案还涉及含有改性明胶肽的纳米化难溶性活性组分的制备方法，该方法可以为高压乳匀法或液相研磨法。其中高压乳匀法为：

（1）将难溶性活性组分溶于有机溶剂，并与改性明胶肽水溶液混合，低速匀浆制成初乳液。所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇或它们的混合物；水相体积为有机相体积的3～60倍。

（2）对所述初乳进行高压匀质处理，匀质液减压蒸发除去溶剂，得到药物胶体溶液。所述匀质压力为9000～40000 psi，所述除去溶剂的温度为30～60℃。

（4）将胶体溶液灭菌后，冷冻干燥48小时，得到无菌冻干粉末。

液相研磨法为：

（1）将难溶性活性组分分散于改性明胶肽水溶液中；

（2）将所述混合溶液置于球磨机中研磨至要求粒径400nm以下，得到药物胶体溶液；

（3）将胶体溶液灭菌后，冷冻干燥48小时，得到无菌冻干粉末。