[发明专利]5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于有机化学药物合成技术领域，涉及治疗白血病的化学药物的合成，更具体地说，是一类新的5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物和作为药物的用途。 

背景技术

白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤，患儿往往因为大量白细胞包括白血病细胞浸润各组织器官（同时容易出现耐药），最后多因多器官功能衰竭而死亡。目前研究发现白血病的恶性生物学行为可能与基因突变有关，其中SHP-2酪氨酸磷酸酶激活突变就是其中之一。 

SHP-2属于蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一员，是含两个SH₂结构域的酪氨酸磷酸酶，广泛表达于各组织、细胞的胞浆蛋白，不仅在受体或胞浆酪氨酸蛋白激酶介导的信号途径中起促进作用，还具有磷酸酶非依赖性接头蛋白功能。研究发现SHP-2参与多种细胞因子和生长因子介导的信号转导通路，如Ras-Raf-MAPK、JAK-STAT、PI3K/Akt及NFκB等多种信号途径的传递，尤其对造血细胞的发育和功能起重要的正调控作用，是第一个被定义为癌基因的酪氨酸磷酸酶。SHP-2已经成为研制白血病药物的靶酶。 

虽然SHP-2作为治疗白血病的潜在靶点已引起极大关注，但是报道的SHP-2抑制剂却屈指可数。这些抑制剂都是酪氨酸磷酸酯模拟物，如NSC-87877等。 

我们利用计算机辅助设计先进手段，设计、合成了咪唑烷-2,4-二酮类化合物，并且测定了对SHP-2的抑制活性和对白血病细胞系K562的抑制活性。本模型是典型的抗白血病药物筛选模型（参见：潘红宁，梁中琴，贾艳丽，李君。姜黄素对白血病K562细胞增殖抑制作用的研究。中成药，2010，32（2），202-205。李鹏，尹雅玲，李嘉，李尚志。仙鹤草酚对K562白血病细胞的抑制作用。安徽农业科学，2011，39(22)，13417-13418。），能够保证筛选结果的准确有效性。 

目前未见以咪唑烷-2,4-二酮为母核的SHP-2抑制剂的报道。该类抑制剂具有很好的创新性。 

发明内容

本发明的一个目的是提供了5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其药学上可接受的盐。 

本发明的另一个目的是提供制备具有通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐的方法。 

本发明的再一个目的是提供含有通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。 

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 

具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐： 

  

其中R₁为：取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C₁-₅烷基或-C₃-₆环烷基、CH₂-R₄，其中R₄为芳杂环；

R₂为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C₁-₅烷基或-C₃-₆环烷基、CH₂-R₄，其中R₄为芳杂环；

R₃为: 氢原子、取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C₁-₅烷基或-C₃-₆环烷基、CH₂-R₄，其中R₄为芳杂环；

优选通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中

R₁为：取代苄基（不包括2-氯苄基）、苯乙基、苯丙基、苯乙酮基、乙氧羰基甲基、C₁-₄烷基或-C₄-₆环烷基、CH₂-R₄，其中R₄为芳杂环；