[发明专利]用作神经递质分泌抑制剂和肌肉松弛诱导物的合成肽

说明书

本申请是2006年12月22日提交的题为“用作神经递质分泌抑制剂和肌肉松弛诱导物的合成肽”的第200680052996.4号(国际申请号PCT/EP2006/012501)专利申请的分案申请。

本申请要求2005年12月23日申请的美国临时专利申请号60/753,607的优先权，该临时专利申请通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明描述了涉及阻断神经递质分泌并诱导肌肉松弛的合成肽的材料和方法，以及所述肽作为神经递质分泌和肌肉收缩的抑制剂和作为肌肉松弛诱导物的用途。

发明背景

皱纹和细条纹是衰老的征兆。在想尽可能保持皮肤年轻化的产品中，抗皱霜占了相当大的比例。多年以来，人们一直通过保湿皮肤、改善皮肤再生、防止弹性纤维变性或促进胶原合成来治疗皱纹和细条纹。

在使人体皮肤变得平滑的化妆品治疗类别中，瑞斯蕾恩(Restylane)和玻丽朗(Perlane)(Q-Med，Uppsala，Sweden)均为遗传工程透明质酸衍生物，可用作一种胶原补充剂。胶原是机体最丰富的蛋白，是一种使皮肤坚韧耐久的弹性聚合物。随着人的衰老，真皮或较深的皮肤层失去胶原，皮肤变得更易起皱纹和僵硬。视黄酸(维生素A)是一种有效的皮肤用非注射治疗剂，经常用于药物疗法以及非处方乳膏剂和洗剂。

在化妆品市场上有许许多多抗衰老和抗皱乳膏剂用于短期改善皮肤，但经常仅治疗了皮肤的最外层，即表皮。胶原腺体位于真皮内，所以不受这些乳膏剂的影响。为避免此问题，可采用替代疗法。DHEA(脱氢表雄甾酮)是一种由人肾上腺分泌的产物，其血清浓度随着年龄的增长而下降。DHEA由于转变为雄激素和雌激素而具有间接的内分泌和胞内分泌作用。透皮给予类固醇激素前体孕烯醇酮、DHEA以及天然激素孕酮具有某些重要优势。近些年，已售卖出大量含有这些活性成分的产品。用于转运DHEA和孕酮通过皮肤的极佳组合物为水包油乳剂，其中含有皮肤脂肪组织的某些组分以及合适的渗透增强剂，并采用了脂质体和纳米球。

某些神经递质如乙酰胆碱的分泌是面部肌肉收缩所必需的，抑制这些神经递质是目前大部分针对表情纹的化妆品配方的基础。真核细胞中区室之间的蛋白质分泌和运输由运载囊泡介导，运载囊泡由一个细胞器萌发，再与另一个细胞器融合。该转运部分地由SNARE蛋白介导，SNARE蛋白包括保守的膜结合蛋白如VAMP家族、突触融合蛋白(syntaxin)和SNAP-25家族，它们能介导膜的融合。

例如，在响应Ca²⁺流入的突触传递中，含有神经递质的突触囊泡与突触前膜融合，并将其内容物释放到突触间隙中。类似地，在神经肌肉接头处，Ca²⁺刺激含有乙酰胆碱的突触前囊泡的胞吐作用，乙酰胆碱被释放到突触间隙中。SNARE蛋白，例如VAMP、突触融合蛋白和SNAP25，参与这些囊泡的胞吐作用，这些囊泡含有不同的神经递质，例如儿茶酚胺(去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺)、乙酰胆碱、5-羟色胺和/或肽神经递质，例如脑啡肽。

乙酰胆碱是一种非常重要的神经递质。乙酰胆碱的释放对肌肉收缩很重要。乙酰胆碱还可能涉及伤害性感受和化学敏感性。抑制乙酰胆碱释放可以是一种用于防止那些导致面部表情纹增加的肌肉收缩的方法。

目前，大部分针对面部表情纹的化妆品配方都是基于对面部肌肉收缩必需的乙酰胆碱分泌的抑制，其中，肉毒杆菌毒素是抵御表情纹的最常用分子，主要用于眉毛之间、眼睛周围和额头上的皱纹。尽管已发现大部分肉毒杆菌毒素对人用是安全的，但通过肌内注射给予这些物质仍是一种不方便的给药方法，有免疫原性，还可能会有某些副作用。

在临床试验中关于肉毒杆菌毒素A最常报告的不利事件是吞咽困难(19％)、上呼吸道感染(12％)、脖子疼(11％)和头痛(11％)。在将给予患有外周运动神经疾病(例如肌萎缩性侧索硬化、运动神经病)或神经肌肉接头障碍(例如重症肌无力)的个体时要特别小心。此外，不能排除这些毒素可长期储存在中枢神经系统中。在所有情况下，肉毒杆菌毒素都是高度免疫原性的。

最近，为避免肌内注射毒素，已披露了透皮肉毒杆菌毒素组合物和给药方法(美国专利公布号20050074461、美国专利公布号20050175636)。然而，在皮肤上存在毒素可能是危险的，原因是有可能接触到口、鼻咽部位和消化道。