[发明专利]双旋覆花内酯甲在制备肿瘤坏死因子抑制剂药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物，具体涉及旋覆花提取物在制药中的应用，尤其涉及双旋覆花内酯甲在制备肿瘤坏死因子抑制剂药物中的应用。

背景技术

1975年Caswell等首先将卡介苗和内毒素给小鼠注射，在其血清中发现一种能使小鼠肿瘤发生出血性坏死的物质，称为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor)。TNF是单核巨噬细胞系统细胞产生的一种蛋白质，不仅对人与动物的多种肿瘤细胞有细胞毒性和细胞静止作用，而且是机体炎症与免疫的重要调节因子。它与机体发热、休克、恶液质等的发生有密切关系，因此受到人们的日益重视和注意。

TNF是由单核细胞/巨噬细胞产生的，具有与风湿性关节炎及骨关节炎发病机理有关的多种生物活性，首先通过刺激内皮可以促进所有类型白细胞的积累以表达粘附分子并释放二级趋化性胞质，如白介素8；其次，TNF可以刺激关节内细胞，合成并表达可诱导的环氧合酶及可诱导的NO合酶。这些酶的产物，前列腺素及NO均是疼痛和发炎的主要介质；再次，也可能是最重要的一点，TNF像白介素1一样，可以活化软骨细胞，降解其自身的细胞外基质，并抑制导致软骨破坏的软骨基质成分的合成。除了这些作用外，TNF在其他胞质生产的调节中起着关键作用。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种具有多种生物活性的细胞因子，具有致炎、引发细胞坏死和新血管形成等作用，参与风湿性关节炎、过敏性皮炎、哮喘乃至肝硬化、糖尿病、冠心病等多种复杂炎症或免疫性疾病的发病过程和病情进展过程。降低组织内的TNF-α水平或阻断其病理作用对这些疾病的治疗具有重要价值。近年来，临床上以抗TNF-α抗体治疗自身免疫性炎症疾病取得重大进展，进一步证明细胞外阻断这种促炎细胞因子是一种有效的治疗手段。由于TNF-α抗体等生物制品价格昂贵且必须注射给药，当前更多的研究关注开发可以口服的长效TNF-α小分子抑制剂。然而，相对于TNF-α单抗等生物制剂，TNF-α的小分子拮抗剂的基础和应用研究进展缓慢。目前报道的小分子TNF拮抗剂限于肿瘤坏死因子转化酶(TACE，一种参与TNF合成和分泌的关键酶)抑制剂、机制不明的TNF-α表达抑制剂、基于细胞水平分析的机制不明的TNF-α活性抑制剂、以及各种与TNF-α表达和活性相关的细胞内信号通路抑制剂(包括NF-kB、AP-1和JNK/p38通路抑制剂)等。而直接以TNF-α分子为靶标的小分子抑制剂仅为2005年SCIENCE报道1例[Science 2005；310：1022]。

旋覆花属(Inula L.)植物是菊科(Compositae)中的一属，全世界约有100种，分别于亚洲、欧洲和非洲，以地中海地区为主。中国有20余种，本属有多种植物供药用，如土木香(I.helenium)可作为健胃、利尿、祛痰和驱虫药；大花旋覆花(I.britannica)具有消痰、下气、软坚、行水等功效。倍半萜类化合物是本属植物的特征性成分，以桉烷型、吉马烷型和愈创木烷型为主，还包括伪愈创木烷型、裂环桉烷型、榄烷型、苍耳烷型和少量的无环倍半萜及倍半萜二聚体。研究表明，该属植物中的倍半萜类化合物具有驱虫杀虫、抗菌抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制的功效。

旋覆花(Inula japonica)又名金佛花，金佛草(江浙)，六月菊(河北)。多年生草本，根状茎短，横走或斜生，有粗壮的须根。分布在中国北部、东北部、中部、东部、四川、广东等地，可供药用。旋覆花的根及叶可治疗刀伤疔毒；煎服可平喘镇咳；其花是健胃祛痰药，也治疗胸中痞闷、胃部膨胀、嗳气、咳嗽、呕逆等(《江苏省药材志》)。旋覆花在古方为祛痰、除湿、利肠，又为治水肿的主要药。

化合物双旋覆花内酯甲(Japonicone A)是旋覆花(安徽亳州)的提取物，其化学结构式I如下：

双旋覆花内酯甲化学结构式、制备方法已申请国家发明专利并获授权(双倍半萜内酯类化合物及其制备方法和应用，ZL200810038568.7)，该专利公开了上述化合物的制备方法与在制备抗炎和抗肿瘤药物中的应用。

本发明人对旋覆花进行了系统的化学成分研究，发现其提取物双旋覆花内酯甲具有良好的抑制肿瘤坏死因子的生物活性，拟进行深入的研究开发新的适应症药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于进一步研究旋覆花提取物对肿瘤坏死因子抑制的生物活性，设计新的应用。

本发明提供了化合物双旋覆花内酯甲在制备肿瘤坏死因子抑制剂药物中的应用。

本发明所述双旋覆花内酯甲化合物可按ZL200810038568.7公开的方法制备。包括下列步骤：