[发明专利]高纯度托拉塞米化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及托拉塞米化合物及其制备方法。

背景技术

高血压是临床的多发病之一，多伴有多种心血管危险因素。我国曾进行过3次大规模的高血压人群抽样调查，最近一次即2002年，我国18岁以上居民高血压患病率为18.8%，并明显呈升高趋势，估计我国现有高血压患者超过1.6亿。

利尿药通过排钠利尿，减少体内循环中钠和水的含量，使血容量下降而降低血压。根据其不同作用特点可分为噻嗪类、髓袢利尿药和保钾利尿药。利尿药的降压作用温和、无耐药性而且价格低廉，常作为基础药物与其他多种降压药物联合应用，用于治疗轻、中度高血压，特别适用于老年人、合并心力衰竭的高血压病患者。

托拉塞米是FDA近十多年来批准的第一个髓袢利尿剂，目前已在世界40几个国家上市销售。由于其强大的利尿作用，较少的副作用，被广泛的应用于临床。随着高血压的发病率逐年升高，托拉塞米的销量也将会逐年增加。我国目前主要以托拉塞米注射液为要剂型，SFDA批准托拉塞米注射液仅两家，竞争压力相对较少。市场前景较好。   

通用名：托拉塞米；

英文名：Torsemide；

其结构式如下：

相对分子质量：348.43；

分子式：C₁₆H₂₀N₄O₃S；

化学名：1－异丙基－3－［（4－间甲苯氨基－3－吡啶基）磺酰基］脲；

适应症：适用于需要迅速利尿或不能口服利尿的充血性心力衰竭、肝硬化腹水、肾脏疾病所致的水肿患者。

作用机制：本品为磺酰脲吡啶类利尿药，其作用于亨利氏髓袢升支粗段，抑制Na＋／K＋／2CL－载体系统，使尿中Na＋，CL－和水的排泄增加，但对肾小球滤过率，肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。   

用法用量：充血性心力衰竭所致的水肿、肝硬化腹水：一般初始剂量为5mg或10mg，每日一次，缓慢静脉注射，也可以用5％葡萄糖溶液或生理盐水稀释后进行静脉推注；如疗效不满意可增加剂量至20mg，每日一次，每日最大剂量为40mg，疗程不超过一周。  

托拉塞米具有以下特点：

（1）利尿作用强：作用强度至少是呋噻米的2倍。 

（2）抗高血压作用强：降压作用比氢氯噻嗪强，与吲哒帕胺相当，副作用小于吲哒帕胺。 

（3）作用持续时间长：本品只需日服一次。 

（4）口服生物利用度高，可达76～92％，约为呋塞米的2倍。口服和非肠道给药疗效几乎相同。 

（5）耐受性好，毒副反应发生率低，排钾作用弱，长期使用不致低血钾症，无肝、肾毒性。 

（6）本品临床应用广泛，市场和用量大。

托拉塞米制剂最早于1994年首先在FDA批准上市。美国专利NO.RE.30633公开了托拉塞米的合成，已知托拉塞米可以以至少两种不同的晶体形式存在，美国专利再颁专利号NO.RE.34672，公开了两种晶型的托拉塞米成为变型I和变型II。美国专利5914336描述了一种成为变型III的托拉塞米晶型。特瓦制药工业公司在专利00814045.6公开了多晶型托拉塞米，包括V型、无定型托拉塞米，II型溶剂加合物等。普利瓦药物工业公司也申请专利00819656.7公开了托拉塞米的新颖多晶型物V。特瓦制药工业公司申请中国专利01806834.0又公开了一种新的托拉塞米的合成方法，并未涉及托拉塞米的纯化方法。

专利200910272388.X公开了托拉塞米的纯化及制备大晶型方法，其特征在于将托拉塞米粗品溶解在弱酸性溶剂中，使温度升高到85-100℃，搅拌溶清，脱色过滤，滤液缓慢降温到5-30℃结晶，过滤分离出晶体，50-70℃烘干，得到纯化的托拉塞米晶体。优点是：加工方法简单，通过溶解结晶纯化，可得到的纯度高于99%的平均粒径在50-350μm之间的晶体。

专利201110031844.9 发明提供托拉塞米化合物及其新制法，该方法包括：(1)在合适的溶剂或溶剂混合物存在下，在碱性条件下，在加热下用碱金属或碱土金属烷氧化物处理原料托拉塞米；(2)用合适的酸调节pH值；(3)用强碱性离子交换树脂对托拉塞米进行吸附，然后洗脱；(4)用合适的酸调节pH值，获得三级提纯的托拉塞米。本方法制备的托拉噻米提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用，简单，易于操作，适于大规模工业化生产。