[发明专利]FBXL15蛋白抑制剂以及它们的应用

说明书

技术领域

本发明涉及FBXL15蛋白抑制剂以及它们的应用。

背景技术

蛋白质是构成生命体内细胞和组织的基本物质，几乎所有的蛋白质都处在不断合成与降解的动态平衡之中。与蛋白质的合成相比，蛋白质的降解同样重要，机体内短寿命的、错误折叠的以及机体自身不需要的蛋白都需要通过降解途径来清除。其中泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-Proteasome System，UPS)就是真核生物体内普遍存在的具有高度选择性的蛋白质降解系统，主要由蛋白质泛素化和蛋白酶体降解两个过程组成。该系统的生物学功能非常广泛，参与调控细胞内几乎各个方面的生命活动，其异常与炎症、癌症及神经退行性疾病等密切相关。

泛素化修饰通过由泛素激活酶(ubiquitin activating enzyme，E1)、泛素结合酶(ubiquitin conjugating enzyme，E2)和泛素连接酶(ubiquitin-protein ligase，E3)参与介导的酶促级联反应完成，最后经蛋白酶体降解。其中E3决定底物识别的特异性，是蛋白质泛素化领域的研究热点。E3可以分为两大类：含有RING(really interesting new gene)锌指结构和HECT(homologous to E6AP C-terminus)结构域的E3(图1)。

RING类E3中的大多数是基于Cullins蛋白的多亚基复合体，其中基于Cullinl所形成的SCF(Skpl-Cullinl-F-box)复合体是研究最多、最深入的RING类E3复合体。它以支架蛋白Cullin1为中心，C端结合RING锌指蛋白Roc1，N端结合接头蛋白Skp1，Skp1又进一步募集不同的F-box蛋白，F-box蛋白担当底物识别亚基的角色，这样SCF复合体就利用不同的F-box蛋白形成不同复合体，从而结合不同的底物，在细胞周期调控、细胞生长及肿瘤发生等多种生物学过程中发挥着重要作用。F-box蛋白是一个大的蛋白家族，其家族成员数量在不同的物种中差别很大，酵母中约有20种，果蝇中有27种，而在人中则有69个成员。人中的F-box蛋白家族根据其C端所含结构域的不同，可以分为三类：含有WD40结构域的FBXW亚家族，含有LRR区的FBXL亚家族，以及含有其它结构域的统称为FBXO亚家族，它们分别通过WD40、LRR及其它结构域与底物蛋白发生相互作用，介导SCF复合体对底物的识别及泛素化修饰。

发明内容

本发明的目的是提供FBXL15蛋白抑制剂以及它们的应用。

本发明提供了一种核酸(FBXL15蛋白抑制剂)，为如下(1)至(6)中的任意一种：

(1)序列表的序列3所示的单链核酸；

(2)序列表的序列4所示的单链核酸；

(3)序列表的序列5所示的单链核酸；

(4)序列表的序列3自5’末端第1至19位核苷酸所示的单链核酸；

(5)序列表的序列4自5’末端第1至19位核苷酸所示的单链核酸；

(6)序列表的序列5自5’末端第1至19位核苷酸所示的单链核酸。

本发明还保护FBXL15蛋白的抑制剂在制备骨质疏松动物模型中的应用；

所述FBXL15蛋白是如下(a)或(b)：

(a)由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的蛋白质；

(b)将序列表中序列1所示的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且具有相同功能的由序列1衍生的蛋白质。

本发明还保护一种用于制备骨质疏松动物模型的产品，它的活性成分为所述FBXL15蛋白的抑制剂。

本发明还保护所述FBXL15蛋白的抑制剂在降低所述FBXL15蛋白的编码基因的表达量中的应用。

以上任一所述FBXL15蛋白的抑制剂均可为所述核酸中的任意一种。

以上任一所述骨质疏松动物模型的骨小梁密度(BMD)、骨小梁相对骨量(BV/TV)，骨小梁数量(Tb.N)和骨小梁厚度(Tb.Th)中的至少一种低于所述骨质疏松动物模型的出发动物。

以上任一所述动物具体可为大鼠，如SD大鼠。

所述FBXL15蛋白的编码基因可为如下(1)或(2)或(3)所述的DNA分子：

(1)序列表中序列2所示的DNA分子；

(2)在严格条件下与(1)限定的DNA序列杂交且编码具有相同功能的蛋白的DNA分子；