[发明专利]一种苯扎贝特缓释药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域一种缓释药物组合物，特别涉及一种苯扎贝特缓释药物组合物。

背景技术

缓控释制剂指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类新型制剂，它使人体获得平稳的治疗血药浓度，使治疗剂量最佳化。它与普通口服制剂相比具有使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的不良反应；减少服药次数，提高病人的顺应性，使用方便；可减少用药的总剂量，可用比常规剂量更小的剂量达到常规剂量的疗效，且减少服药的次数等特点。

苯扎贝特(Bezafibrate)属于氯贝丁酸类似物，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶，临床上主要用于IIa、IIb及IV型高脂血症患者的治疗。目前上市产品普通片，胶囊规格为200mg，成人剂量常用为每日2～3次，每次200～400mg。为减少患者服药次数，服用较低规格药物并能长时间维持平稳的治疗药物浓度，同时减少普通片快速释放导致血药浓度过高而引起的副作用，罗氏公司首先开发了苯扎贝特缓释片，目前国内上市缓释片为400mg，成人常用剂量为每日服用1次。

目前有多篇苯扎贝特缓释片的文献公开，如罗氏公司专利申请US5840330，公开了一种苯扎贝特缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂由内、外两层组成，内层由苯扎贝特与具有抑制释放属性的辅料混合制成颗粒，内层颗粒相对缓释片有更快的释放速度；再用外层包被，外层含有抑制释放属性的辅料。专利申请US6224909，公开了如US5840330缓释制剂的内层颗粒处方，其是具有0.5～2mm直径的小药丸形式并含有(a)活性物质苯扎贝特，(b)5～70％重量的生产挤出小药丸所需的、起阻滞剂或崩解阻滞剂作用的成丸剂，(c)5～50％重量的片剂崩解剂和(d)(1)0.1～20％重量表面活性剂和(2)1～10％重量粘结剂中的至少一种，其中活性物质的释放速度是30分钟后至少90％。该处方及工艺可有效控制400mg规格的苯扎贝特缓释片的稳定释放，但因其处方需特殊的内层和外层，处方及其制备工艺相对复杂，不易于重现。

JP2000026281，公开了一种苯扎贝特缓释药物组合物，其含有：A：苯扎贝特；B：乳糖，甘露醇；C：(i)有机溶剂：乙醇、甲醇、丙酮，和(ii)水混合物；C中有机溶剂的含量≥5％(V/V)，C的重量为A和B总量0.1～0.8倍。制得颗粒在的40～90℃下干燥，用700～6500kg/cm²的力压制而成。该处方通过有机溶剂溶解活性成分，利于湿法制粒，提高药物在片中的均匀性而减少药物的突释，但因加入有机溶剂，使生产成本增高，并可能导致一定的溶剂残留，产生不必要的副作用。

JP11005739，公开了一种苯扎贝特缓释药物组合物，其含有：(A)苯扎贝特，(B)5～20％非水溶性缓释辅料甲基丙烯酸共聚物；0.2～20％山梨醇、麦芽糖、无水磷酸氢二钠钙作为支持剂；0.05～3％的碳酸钠作为助溶剂；3～8％的干氢氧化铝增强流动性；1～3％的硬脂酸镁。处方中需加入一定量的盐来保证了药物的稳定释放，但因盐的重量较大，口服会容易影响胃肠道的酸碱环境，引起一定副作用。

JP10130142，公开了一种苯扎贝特缓释药物组合物，其含有：苯扎贝特，羟丙基纤维素，加入十二烷基硫酸钠溶液揉匀，制粒，压制和干法制粒，羟丙基纤维素的重量4～10％；十二烷基硫酸钠的重量0.4～4％。该处方因需加入表面活性剂的溶液湿法制粒，需严格控制表面活性剂的重量和湿法制粒的程度，所以，制备工艺相对复杂且不易保证缓释效果的重现。

该三篇日本专利的处方主要适用于200mg规格的苯扎贝特缓释片，可较好的控制药物的突释，但当片剂规格调节至400mg规格时，必然将成倍的增加辅料，但此时片剂的总重会明显增大，不利于片剂的压制，很难达到如小规格时的药物稳定释放，另外，片剂过大会引起患者的反感，并且不利于患者的口服吞咽。