[发明专利]1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学制药结晶方法，具体地说是一种卡托普利中间体1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法。

背景技术

卡托普利是一种历史悠久的降血压老药，具有起效快，降压平稳，远期疗效突出，价格低廉的优点，能为国内众多病人所接受，也是临床医生的首选药品之一，适用于治疗各种类型的高血压，同时，对心力衰竭和糖尿病，肾病也有良好的治疗效果。虽然卡托普利从上市至今已有三十多年的，但由于其特殊疗效，依然是临床上治疗高血压的首选药物。

目前关于卡托普利中间体1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法，国内没有专利报道，只有少许相关文献，如刘仁涌等报道了采用乙酸乙酯-正己烷对1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸浓缩物进行重结晶[参见 1.刘仁涌，李慧琴，刘春庆，付君.卡托普利合成方法的改进.沈阳药科大学学报，1997，4]，该方法需用有机溶剂进行重结晶，因此既不环保也不利于降低成本；周群和陈洁等分别报道了D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的水拆分方法[参见 2.周群，樊学忠，张倩，柳恒，宋新潮.卡托普利中间体的制备工艺改进.应用化工，2009，11；参见3.陈洁.3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸的结晶体拆分工艺改进.齐鲁药事，2005，1]，这种方法是通过传统硫代乙酸路线得到的中间体，该方法产率低，操作复杂，不利于工业化生产。

综上所述，现有的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法，都是通过使用有机溶剂进行重结晶，既不利于环保，也不利于降低成本，无法很好地提高卡托普利在市场中的竞争力。

发明内容

本发明提供了一种1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶新方法，这种方法操作简单，原料价格低廉，来源广泛，又无污染，且收率高于现有文献的报道。

本发明的技术方案是：一种1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法包括以下工艺步骤：

a.浓缩：将干燥后的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸粗品萃取液浓缩，回收溶剂，得到浓缩物；

b.重结晶：将步骤a中所得浓缩物用蒸馏水溶解、重结晶；

c.过滤：将步骤b中所得固液过滤；

d.干燥：将步骤c中所得滤渣干燥，即得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶产品。

上述步骤b中，所述溶解指浓缩物与蒸馏水在15～30℃下搅拌溶解，浓缩物与蒸馏水的重量比为：1∶1.5～2.5；所述重结晶指溶解物在温度为4℃时静置1小时。

上述在步骤d中，干燥温度为40～45℃，。

本发明将所得1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸浓缩物用蒸馏水在15～30℃下搅拌溶解(浓缩物与蒸馏水的重量比为1∶1.5～2.5)，然后在4℃静置1小时重结晶，过滤，收集固体于40～45℃下烘干，得到1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸重结晶产品，该产品的熔点(m.p.)：113～115℃，比旋光度[α]_D²⁰＝-101.6°(c＝1，乙醇)，都符合文献报道的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的参数[文献(参见1.刘仁涌，李慧琴，刘春庆，付君.卡托普利合成方法的改进.沈阳药科大学学报，1997，4)m.p.112～115，[α]_D²⁰＝-94.1～95.4°(c＝1，乙醇)]。

本发明提供的1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸重结晶方法，克服了现有工艺由有机溶剂所带来环境污染的不足，具有原材料简单，方法简便易行，工艺操作方便等优点，经比对，该方法重结晶所得产品即为1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸。

本发明工艺有如下显著优点：

(1)采用蒸馏水作为重结晶溶剂，既环保又降低了成本；

(2)重结晶时间短且彻底，所得重结晶母液中几乎已无1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸产品。

采用1-(3-溴-2-D-甲基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸的重结晶方法生产成本低，

无毒无污染，简便可行，符合绿色生产工艺的要求。

具体实施方式

下面结合本发明提供的技术方案说明该发明的实施方法，但其并不代表本发明的唯一实施方式：

实施例1：