[发明专利]一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体

说明书

技术领域

本发明涉及头孢菌素的合成方法，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体。

背景技术

盐酸头孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride，结构式如式I所示)，化学名称为(6R，7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，是由日本盐野义公司(Shionogi)开发的具有丙戊氧甲基的广谱和对β-内酰胺酶稳定的口服抗生素，1997年7月在日本以商品名Flomox上市，用于治疗呼吸系统和泌尿系统的感染，眼科和耳鼻喉的感染以及皮肤和软组织的感染，具有很强的临床应用优势。

式II所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯是制备头孢卡品酯及其盐酸盐过程中的一重要中间体。

如US4731361、WO2008155615和CN101717344中公开的盐酸头孢卡品酯的制备方法中都涉及到了式II化合物，其在酸作用下脱去氨基保护基转化为头孢卡品酯III，再与盐酸反应得到盐酸头孢卡品酯I，如流程1所示：

流程1

US4731361和WO2008155615中在式II化合物脱氨基保护基Boc的反应中使用三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等强酸脱氨基保护基，由于三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等酸性太强，在脱去氨基保护基的同时，会发生头孢母核3位和4位基团裂解的反应，容易产生副产物和杂质，使产品的质量受到影响。

CN101717344中在式II化合物脱氨基保护基Boc的反应中使用升温到80℃苯酚作为裂解剂脱去氨基保护基Boc，由于头孢菌素化合物在高温时极不稳定，容易发生副反应，产生副产物杂质，而且苯酚本身作为一种杂质也难除去。

因此，需要提供一种新的式II化合物脱氨基保护基Boc的方法，以及盐酸头孢卡品酯的制备方法。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的、合成方法简单、条件温和，安全环保的盐酸头孢卡品酯制备方法，及其合成中间体。

因此，本发明一方面提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其包括以下步骤：

(1)向含有式II所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯的溶液中加入式V所示的磺酸衍生物，制备得到头孢卡品酯磺酸盐IV；

(2)将头孢卡品酯磺酸盐IV转化为盐酸头孢卡品酯I，

其中：

R为C_1～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基选自C_1～12的烷基、C_1～12的烷氧基、C_1～12的不饱和烷基卤素、氨基；优选为甲基、乙基、丙基、苯基、对甲基苯基；更优选为甲基、乙基。

本发明另一方面还提供了一种式IV所示头孢卡品酯磺酸盐的制备方法，其特征在于，向含有式II所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯的溶液中加入式V所示的磺酸衍生物，

其中，R定义同上。

本发明另一方面还提供了式IV所示的头孢卡品酯磺酸盐：

其中，R为C_2～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基选自C_1～12的烷基、C_1～12的烷氧基、C_1～12的不饱和烷基卤素、氨基。

优选的，式IV化合物为式IVb所示的头孢卡品酯乙磺酸盐，

更优选的，所述头孢卡品酯乙磺酸盐为固体，熔点为165～167℃。

本发明使用磺酸衍生物进行脱Boc反应，反应在室温进行，条件温和，操作简单方便，符合绿色环保、安全生产的要求。制备得到的头孢卡品酯磺酸盐，收率大于90％，纯度大于99％，进一步转化为盐酸头孢卡品酯，纯度大于99.5％，产品质量高。

本申请中，所用缩写代表以下含义：

Boc：叔丁氧羰基

具体实施方式

(1)头孢卡品酯磺酸盐的制备

其中：