[发明专利]一种左旋泮托拉唑钠的制备及纯化方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种左旋泮托拉唑钠的制备及纯化方法。

技术背景：

左旋泮托拉唑钠(Levpantoprazole Sodium)，化学名S-(-)-5-二氟甲氧基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕亚磺酰基〕-1H-苯并咪唑钠，是继奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)之后的第三代质子泵抑制剂，是目前已应用于临床的泮托拉唑的单一对应异构体S-(-)-泮托拉唑的钠盐。该药特点是在代谢过程中不易与细胞色素p450作用而氧化失效，生物利用度较之奥美拉唑提高7倍，在与其它药物配用时安全性和有效性均高于奥美拉唑和兰索拉唑，在弱酸性环境下也较奥美拉唑和兰索拉唑稳定。该药主要用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-艾氏综合症等。临床上已证明较外消旋体和R-构型的泮托拉唑，S-构型泮托拉唑的疗效好、毒副作用低。

现有技术制备左旋泮托拉唑钠对应体的方法描述于WO9208716和WO9627989中，WO9208716是通过拆分的方法合成，此法制得泮托拉唑钠光学对映体所需成本较大，并不适用于大生产；WO9627989是采用手性氧化合成，此反应容易进行，但后处理繁琐且反应生成副产物多对成盐纯度有较大影响。

发明内容

本发明的目的是提供一种产率高，反应条件温和，简单，容易操作，纯度高、外观好且适用于工业化生产的左旋泮托拉唑钠的制备方法。

本发明是通过如下技术来实现的：

本发明共采用如下方法获得纯度高的左旋泮托拉唑钠，该方法是步骤是：1、在反应釜中加入5-二氟甲氧基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑1kg、7.5L甲苯、D-酒石酸二乙脂(DET)380g、钛酸四异丙酯255g和少量水，搅拌升温至60～85℃成透明溶液，保温搅拌反应2小时，反应液降温至0～10℃，加入153ml的N，N-二异丙基乙基胺，然后缓慢分三次滴加过氧化氢二异丙苯(DCP，浓度80％)1kg，-5～10℃反应24小时，反应结束后，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，将洗涤后的白色粉末固体溶解在3L 2％NaOH溶液中，加入0.5～5％的药用炭搅拌脱色5～60mi n，过滤，滤液用5％冰醋酸调节pH 9.0～10.0，加入丙酮1L，继续调节pH 7.0～8.0，-10～10℃搅拌析晶，过滤，用水洗涤，得类白色固体，即左旋泮托拉唑粗品0.68kg。

更具体的说上述步骤中氧化反应容器中所加入的有机溶剂为：甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基异丁基酮中的一种或几种，优选甲苯、乙酸乙酯。其加入体积为原料加入量的3～15倍

上述步骤中用到的手性助剂为(+)-D-酒石酸衍生物，优选D-酒石酸二乙脂、D-酒石酸二甲脂中的一种或几种。其加入量为5-二氟甲氧基-2-〔〔(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基〕硫〕-1H-苯并咪唑加入摩尔数的0.3～2倍，并与钛酸四异丙酯摩尔比为1.2～2.4∶1。

上述步骤中用到的氧化剂可为过氧化氢二异丙苯、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸、氯化三乙基卡铵、过氧化枯烯酸、过氧乙酸中的一种或几种，优选过氧化氢二异丙苯、过氧化氢异丙苯、过氧化枯烯酸。用量为原料投入摩尔量的1.2-2倍，优选1.45-1.55倍。

上述氧化温度优选在-10℃与25℃之间，特别是在-2℃～2℃，并在合适的碱存在下进行，优选N，N-二异丙基乙基胺、三乙胺。加入量为原料投入摩尔量的0.2～0.5倍

上述氧化步骤提到的反应体系中需加入少量水，加水量应为手性拆分剂摩尔量的1/8～1/2，由于反应溶剂中可能存在微量的水，故实际反应中额外加水量可适当减少，应为相当于0～1/2手性助剂摩尔量。

上述步骤中反应结束后，通过过滤除去过氧化杂质，洗涤后可以获得纯度较高的左旋泮托拉唑。

上述步骤中调pH所用的酸为冰醋酸、盐酸或磷酸中的一种或几种，优选冰醋酸。

上述步骤中调pH所用的碱为无机碱或有机碱中的一种或几种，优选氢氧化钠、氢氧化钾。

2、将0.68kg左旋泮托拉唑粗品进行重结晶，用丙酮2L，5％NaOH 60ml，在45℃左右溶解上述固体，待溶液溶清后加入2％的药用炭搅拌脱色20min，过滤，滤液滴加水至6.8L，冰水浴搅拌1小时～2小时，用5％冰醋酸调节pH 7.0～8.0，搅拌析出固体，过滤即得。所得固体在35～50℃减压干燥，得左旋泮托拉唑精制品0.56kg。