[发明专利]高藜芦醇的衍生物和医疗用途

说明书

技术领域

本发明属医药领域，特别是高藜芦醇的衍生物以及它们的治疗用途。 

技术背景

高黎芦醇是白藜芦醇的同分异构体，它有顺式和反式两种构型，后者是高黎芦醇的稳定结构，而且生物活性更加广泛。其结构式为： 

研究发现高黎芦醇与白藜藜醇具有相同的药理活性。此类化合物最初是作为葡萄属植物的抗逆物质-植物抗毒(Phytoalxeni)而被发现，以后又相继在多种植物中发现。如药用植物决明、黎芦、虎杖等，有的甚至就是食物，如葡萄和花生。此类物质在葡萄中含量会因品种的不同而有差异，自发现高黎芦醇与白藜藜醇以来，人们陆续对其药理活性进行了深入的研究，其药理作用中最引人注意的两个方面是：(1)影响花生四烯酸的代谢。目前所知的许多生理病理过程都直接或间接的与此有关，如炎症反应、凝血过程、动脉粥样硬化的产生、过敏反应、胃酸分泌、调节神经内分泌、促细胞分裂等，Res对脂氧酶和环氧酶的双重抑制作用，提示Res在这些方面有深入研究的价值。(2)具有抗氧化、抗自由基活性。目前酚类化合物的抗氧化活性受到人们的关注，自由基与衰老、癌症、辐射损伤、病毒性肝炎、缺血再灌损伤、早老症、糖尿病、关节炎等许多疾病的起因及变化过程密切相关。 

但是从高黎芦醇与白藜芦醇的结构中分析发现，此类物质为茵三酚结构，化合物存在易氧化，t_1/2时间短，成药指数不适合等缺点，极大地限制了其开发与使用。本发明内容就是在此背景下，对具有生理活性的高藜芦醇进行了结构修饰和改造并优选了其的生物活性 

发明内容

本发明的目的是提供一种高藜芦醇的衍生物及其治疗用途，新的化合物具有良好的降脂，有望开发成一种新型的降脂药物。 

高藜芦醇的衍生物，其特征在于： 

①_「通式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水和物， 

其中X₁是H或R₄，且X₂是H或R₄，且X₃是H或R₄，但X₁、X₂和X₃不都是H，且X₁、X₂和X₃可同时是R₄； 

②R₄为通式(II)，其特征在于： 

③R₅为C_1-6烷基，或可被R₆任选取代且可含有一个或多个选自O、S(O)_n和NR₇的附加杂原子的4-7元环； 

④R₇是含有一个或多个选自O、NR₈和S(O)_n的杂原子的C_4-6杂环烷基环；各n是0-2； 

⑤R₈是C_1-6烷基； 

通式(I)结构包括它的顺反异构体或混合物。 

用于制备治疗或预防心血管疾病、脑血管疾病、周围血管疾病的药物中的应用。 

用于制备预防、延缓动脉粥样硬化及相关疾病发生，治疗动脉粥样硬化及相关疾病，延缓其进程或阻止复发药物中的应用。 

应认识到本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子。式(1)、(2)化合物中一个或多个这些不对称中心的存在可产生立体异构体，且在各情况下，本发明应被理解为扩展到所有这种立体异构体，包括对映异构体和非耐映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物。 

术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。 

术语“C_4-6杂环烷基是指具有3-6个碳原子和1个或多个选自N、O、S的杂原子的饱和杂环部分，且包括例如，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四 氢吡喃基等。 

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。 

式(1)、(2)化合物的盐包括药学可接受的盐，例如从无机或有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴化物、对-甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐等。