[发明专利]盐酸吉西他滨的合成方法

权利要求书

1.盐酸吉西他滨的合成方法，其特征在于：该盐酸吉西他滨具有如下化学结构式：

。

2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨的合成方法，其特征在于盐酸吉西他滨的合成方法的步骤是：

 

。

3.根据权利要求2所述的盐酸吉西他滨的合成方法，其特征在于盐酸吉西他滨合成方法的具体步骤是：

第一步：GH-2的合成：将乙烷(10L)、丙烷(10L)、D-甘露醇(10KG,54.9mol)、无水二氯化锡(10g,0.05mol)加入到反应锅中；升温至回流，反应液1小时后澄清，继续反应0.5小时；冷却降温至25℃，加入吡啶(13ml)、醋酐(7ml)，搅拌10分钟；减压蒸除溶剂，内温控制在70℃以下；蒸干后在残留液中加入二氯甲烷，搅拌30分钟，放置过夜，得到GH-2溶液；第二天抽滤，滤液抽入GH-3反应锅；

；

第二步：GH-3的合成：将GH-2(6kg，22.9mol)溶液加热升温至20℃，搅拌下加入高碘酸钠（12.5kg，58.6mol）；慢慢滴加水，滴加时间为半小时，温度控制在25-30℃；滴完，控制在30～32℃保温反应2小时；反应结束后，抽滤，滤液加入无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液先常压蒸馏，当馏份温度达55℃时，改减压蒸馏，收集 65-75℃/20mmHg的馏份，得到GH-3；

；

第三步：GH-4的合成：将四氢呋喃/无水乙醚（1.4kg/1.13kg）、锌粉（0.5kg，7.7mol）加入到反应锅中，加热回流20分钟后，慢慢滴加四氢呋喃/无水乙醚（0.94kg，0.75kg）、GH-3(1kg，7.7mol)、溴氟乙酸酯（1.4kg，6.9mol）的混合溶液，滴加速度以保持回流为宜，滴加时间为3个小时；滴完，继续回流1小时；回流结束后冷却到0℃，搅拌下慢慢加入到冷的质量浓度5%盐酸溶液中，搅拌30分钟，分取上层有机相；下层水相再用乙酸乙酯提取，合并有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜；第二天抽滤，滤液减压浓缩至干，得到GH-4；

；

第四步：GH-5的合成：将乙腈（4L），GH-4(1kg，3.9mol)、冰醋酸（0.21kg）、水（0.4L）投入反应锅中，加热回流4小时；回流结束后，开始滴加甲苯，同时常压蒸馏脱水；当内温达到92℃为脱水结束，然后减压浓缩；浓缩至干后，加入乙酸乙酯（1 L）搅拌均匀，加活性炭脱色，无水硫酸钠干燥半小时，蒸干溶剂得到GH-5；

；

第五步：GH-6的合成：将化合物GH-5(500g，2.9mol)加入至700mlDCM中，室温搅拌，再加入吡啶（7.9g，0.1mol），最后缓慢滴加THP(336g，4mol)，反应10h，加入500ml水，分液萃取，无水硫酸钠干燥，得到GH-6；

；

第六步：GH-7的合成：将化合物GH-6(840g，2.5mol)加入至1L的无水甲醇中，加入催化剂Pt(200mg)，室温搅拌，同时通入氢气，反应时间为20h，HPLC检测反应进度，反应基本完全；过滤蒸干甲醇，得到消旋固体产品；用200ml的乙酸乙酯溶解固体，滴加入2L的石油醚中，迅速降温至零下50至80摄氏度之间，重结晶两次，得到单一S构型的GH-7；

 

；

第七步：GH-8的合成：将化合物GH-7(211g，0.625mol)加入600mlDCM中，搅拌下加入三乙胺（94g，0.93mol），搅拌10min后滴加MsCl（78g，0.687mol）反应3h，停止反应，加水淬灭反应，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到GH-8；

；

第八步：GH-9的合成： 将化合物GH-8(249g，0.6mol)加入300mlDMF中，室温搅拌下加入对甲苯磺酸（114g，0.6mol），缓慢滴加胞嘧啶（66.6g，0.6mol）的DMF溶液；搅拌0.5小时后，加热直至回流，反应4小时，直接蒸干DMF溶剂，得到对甲苯磺酸和产物形成的盐，即GH-9粗品；

；

第九步：GH-10的合成：将化合物GH-9粗品（429g）加入至1000ml的盐酸乙醚中，在零度下搅拌，GH-10缓慢析出，搅拌5小时后，过滤得到产品150g，再通过水丙酮重结晶，得到最终产品GH-10；

。