[发明专利]顺式1,4-丁烯二醇的吡喃基单保护产物的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种单保护吡喃基一种顺式1, 4-丁烯二醇的可实现工业化的合成工艺，单保护顺式1, 4-丁烯二醇是制备新型H₂受体拮抗剂拉呋替丁的重要中间体，本发明属于药物合成领域。

背景技术

拉呋替丁是（Fujirebio）公司和大鹏（Taiho）公司联合开发的一种抗溃疡药，该产品为强效、长效的第二代组胺H2受体拮抗剂，具有独特的胃保护作用，是一个极具前景的抗溃疡药物。已于2000年4月在日本上市，商品名分别为Storga和Protecadin。随着抗溃疡药拉呋替丁的市场占有率及市场份额近年来大高速增长，对于拉呋替丁的原料药的需求必然大幅增加。

  

拉呋替丁的结构式

目前，已经发表公开的关于拉呋替丁的合成方法较多，如：（1）EP 282 077；（2）EP 582 304；（3）Chem. Pharm. Bull., 46(2), 616-622, 1998等。上述各种方法均有一个共同特点，就是拉呋替丁分子中的双键均是由单保护顺式1, 4-丁烯二醇引入的。单保护基大多采用四氢吡喃基（4-( 2-氧四氢吡喃基) - cis -2-丁烯-1-醇）。已有的方法有采用盐酸及对甲苯环酸的，但是产率很低，只有50-60%。也有文献如J. Org. Chem., 63, 8183-8187, 1998采用酸性树脂做催化剂，产率80%以上，但是此法需要对树脂用五氧化二磷干燥7天，不利于工业化生产。本发明提供一种采用无机盐作为催化剂的四氢吡喃基单保护的顺式1, 4-丁烯二醇合成方法，产率高，操作简单，非常适合于工业化生产。

4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇的结构式

发明内容

目前由顺式1, 4-丁烯二醇合成4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇的方法有采用盐酸、对甲苯环酸及树脂作为催化剂的，但是前两种方法产率低，树脂作为催化剂干燥耗时长，不利于工业化生产。本发明的目的在于提供一种高产率、适合于工业化的合成4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇的方法。

本发明所说的方法是采用顺式-1,4-丁烯二醇、二氢吡喃为原料，无机盐为催化剂来合成4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇的。具体方法如下：

顺式1,4-丁烯二醇的吡喃基单保护产物的合成工艺,按照下述步骤进行：依次加入顺式-1,4-丁烯二醇，二氢吡喃及溶剂，再加入无机盐的水溶液作为催化剂，升温至30 ℃，反应1-5小时，旋蒸去二氢吡喃和溶剂，减压蒸馏即得4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇。

上述产物经气相分析，单保护产物产率80%以上，双保护产物含量小于5%，产率90%以上。

其中所述的溶剂为甲苯、苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯或二氯乙烷，溶剂中含有体积比计为0-5 %的N, N-二甲基甲酰胺或者二甲亚砜。

其中所述的无机盐为硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸氢钠、硫酸氢钾、亚硫酸氢钾或碳酸氢钾。

其中所述的顺式-1,4-丁烯二醇与二氢吡喃的摩尔比为1:1-1:10，顺式-1,4-丁烯二醇与无机盐的摩尔比为1:0.1-1:10。

本发明的所提供的合成4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇操作简单，产率高，可达90%以上，采用无机盐作为催化剂，成本低，非常适合于工业化生产。

具体实施方式

实施例1

在圆底烧瓶中加入88 g （1.0 mol）顺式-1, 4-丁烯二醇，84 g（1.0 mol）二氢吡喃溶于2.0 L甲苯的溶液，1000 ml 0.1 mol/L的硫酸氢钠溶液，升温至30 ^oC，反应1小时，旋蒸去二氢吡喃和甲苯，减压蒸馏得到4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇，产率91%。纯度＞98%（气相色谱）。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.48-1.76 (m, 6H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 4.01-4.55 (m, 4H), 4.55-4.59 (m, 1H), 5.56-5.79 (m, 2H)。

实施例2

在圆底烧瓶中加入88 g （1.0 mol）顺式-1, 4-丁烯二醇，840 g（10.0 mol）二氢吡喃溶于1.5 L正己烷的溶液（其中含75 ml N, N-二甲基甲酰胺），2000 ml 5 mol/L的亚硫酸氢钾溶液，升温至30 ^oC，反应3小时，旋蒸去二氢吡喃和正己烷，减压蒸馏得到4-( 2-氧四氢吡喃基)-cis-2-丁烯-1-醇，产率95%。纯度＞98%（气相色谱）¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ：1.48-1.76 (m, 6H), 2.95-3.10 (m, 1H), 3.43-3.47 (m, 1H), 3.78 (t, 1H), 4.01-4.55 (m, 4H), 4.55-4.59 (m, 1H), 5.56-5.79 (m, 2H)。