[发明专利]一种药物组合物及其制剂和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有二氢化茚酰胺化合物的药物组合物及其制剂和用途。

背景技术

癌症（cancer），医学术语亦称恶性肿瘤（malignant neoplasm），是由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌症是人类健康的大敌。据统计，在中国，从2007年起癌症已经超过心血管疾病成为人类第一杀手。经典的治疗癌症药物都是细胞毒性化疗药，例如顺铂（cisplatin），卡铂（carboplatin），紫杉醇（paclitaxel），培美曲塞（pemetrexed），吉西他滨（gemcitabine）等，这些药物不能专一性地作用于癌细胞，除了杀死癌细胞外，还能杀死正常细胞，导致头发脱落，红血球减少，呕吐和体重下降等毒副作用。由于这个原因，这些药物只能给到人体能够承受的剂量和时间。在这样的条件下，大部分癌细胞不能被杀死，只能被控制。一旦停药后，癌细胞又开始繁殖，出现复发或扩散，导致死亡。

随着生物学的发展，近年来科学家们发现，引起癌症的原因是基因的突变。突变的基因产生了一种蛋白质叫做蛋白激酶。这种蛋白激酶只存在于癌细胞里，不存在于正常细胞里。所以如果把这种蛋白激酶用一个小分子化合物给抑制了，癌细胞就不再繁殖了甚至死亡了，但正常细胞的生长不受影响。这种小分子化合物就可以作为新一代的抗癌药，叫做靶向药。靶向抗癌药的特点是它能抑制癌细胞的增长甚至能杀死癌细胞，但不抑制正常细胞的增长或杀死正常细胞，其结果是毒副作用比经典的化疗药小，可长期服用。目前，国外制药公司已经研制出来了几个这样的靶向抗癌药，例如格列卫(gleevec)、易瑞沙(iressa)、特罗凯(tarceva)、和索坦(sutent)等，它们对治疗各种癌症都很有效，毒副作用比经典的抗癌药小。专利WO2010/072166A1公开了(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐属于蛋白激酶抑制剂，可以用于治疗各种癌症。

　癌症治疗中联合用药的目的在于增强疗效，减少不良反应的发生。根据抗肿瘤药的作用机制和肿瘤细胞增殖动力学进行合理联合用药，是近年来治疗肿瘤中的重要进展之一。随着靶向抗癌药物的深入研究，科研工作者希望将细胞毒性药物和靶向抗癌药联合使用，以期解决上述问题。

发明内容

基于上述原因，申请人通过科学的试验，研究确定化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐可以与DNA烷基化交联剂中氮芥类进行组合，试验证明，DNA烷基化交联剂中氮芥类对化合物稳定性没有任何影响，药理学试验证明，二者具有协同作用。

本发明通过下述方案实现的。

本发明所述化合物(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐结构式如下所示：

（Ⅰ）。

一种药物组合物，药物组合物包括有效量的(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐和有效量的DNA烷基化交联剂中氮芥类。所述的DNA烷基化交联剂中氮芥类包括但不限于：《抗癌药物分子库》（科学出版社）（陈清奇编著）（2010年2月）中61页至84页记载的氮芥类。

一种药物组合物，其中(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氢化茚-5位酰胺倍半硫酸盐与DNA烷基化交联剂中氮芥类重量比为1-10：1-10。

上述药物组合物还可以包括细胞毒类药物或靶向抗癌药，或者其他活性成分。

上述药物组合物还可以包括药学可以接受的药用辅料。

上述所述的DNA烷基化交联剂中氮芥类包括但不限于环磷酰胺。

上述所述的DNA烷基化交联剂中氮芥类但不限于尿嘧啶氮芥。

上述所述DNA烷基化交联剂中氮芥类包括但不限于下述：盐酸苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺、甘磷酰芥、磷酸雌莫司汀二钠盐、泼尼莫斯汀中的一种或几种。

上述所述DNA烷基化交联剂中氮芥类还包括临床研究的DNA烷基化交联剂中氮芥类。

上述所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。