[发明专利]2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物及其制备方法

权利要求书

1.由通式(I)表示的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物或其溶剂化物：

其中，X为阴离子。

2.如权利要求1所述的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物或其溶剂化物，其特征是，所述X为醋酸根离子、硝酸根离子、三氟醋酸根离子、烷基苯磺酸根离子、氯离子、溴离子或碘离子。

3.如权利要求1或2所述的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物或其溶剂化物，其特征是，所述溶剂化物为水合物。

4.权利要求1或2所述的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物的制备方法，其特征是，以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在三甲基碘硅烷活化作用下与保护的5-氟胞嘧啶进行缩合反应，反应产物经脱保护、酸化结晶后制得2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，

(1)、碘化物的制备

以5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖为原料，在有机溶剂中与三甲基碘硅烷进行亲核反应，得到含碘化物的反应液；所述5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与三甲基碘硅烷的摩尔比为1∶1～10；反应温度为-50～50℃；反应时间为3～24小时；所述有机溶剂为卤代烃、醚类化合物、酰胺类化合物、酮类化合物或上述溶剂的二元、三元混合溶剂，所述5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与有机溶剂的比例为1∶1～20(w/v)；

(2)、缩合反应

对5-氟胞嘧啶进行保护处理，然后与步骤(1)含碘化物的反应液进行缩合得到保护的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷；所述5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1～20∶1；缩合反应温度范围为-50～50℃；反应时间为3～24小时；

(3)、制备2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物

在-50～50℃的温度条件下，向步骤(2)的反应液中加入醇类化合物进行脱保护，然后再加入酸性介质生成2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物；分离去除有机相，得到的水相溶液中加入碱性试剂调节pH至1.0～7.0，再加入极性有机溶剂析晶；最后经过滤、洗涤和干燥得到纯度≥98.0％的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物；所述保护的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷与醇类化合物的摩尔比为1∶1～100；所述保护的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷与酸性介质的摩尔比为1∶1～50。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与三甲基碘硅烷的摩尔比为1∶1～5；反应温度为-30～30℃；反应时间为3～10小时；所述有机溶剂为卤代烃类或酰胺类化合物，所述5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖与有机溶剂的比例为1∶3～20(w/v)。

7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是，所述步骤(2)采用硅烷化试剂对5-氟胞嘧啶进行保护；所述步骤(2)中，5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1，2，3-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖的摩尔比为1～10∶1；缩合反应温度范围为-30～30℃；反应时间为3～10小时。

8.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中，所述醇类化合物为甲醇或异丙醇，所述保护的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷与醇类化合物的摩尔比为1∶1～50；所述酸性介质为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟醋酸、烷基苯磺酸、硝酸或醋酸，所述保护的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷与酸性介质的摩尔比为1∶1～20；所述碱性试剂为无机碱或有机碱；所述极性有机溶剂为低级酮类、低级醇类、醚类或它们的混合溶剂。

9.权利要求1或2所述的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物在制备卡培他滨中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征是，2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷鎓盐类化合物在碱性介质下与氯甲酸酯反应得到2′，3′-O-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N⁴-(戊氧羰基)-氟胞苷，脱去保护基即为卡培他滨。