[发明专利]一种瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制备方法。

(二)背景技术

瑞苏伐他汀，英文名称为Rosuvastatin，其化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)。

瑞舒伐他汀是2003年8月在美国经食品与药物管理局(FDA)批准上市，成为第7个上市的他汀类药物。主要是抑制HMG-CoA还原酶，降低胆固醇的生物合成。HMG-CoA还原酶抑制剂可促进机体清除低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。此外，HMG-CoA还原酶抑制剂还通过抑制胆固醇的合成，干扰脂蛋白的生成，从而降低了血浆LDL-C的水平，还能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。因此瑞舒伐他汀是新一代降血脂药物，具有强大的降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇能力，并能很好地降总甘油三酯，还能较好地升高高密度脂蛋白胆固醇，并有利于冠心病的预防。该药物的剂型有普通片剂、胶囊剂等剂型，但是在这些剂型中，瑞舒伐他汀因为其水溶性差，口服后吸收缓慢，生物利用度较低，因而起效也较为缓慢。本发明的目的是提供一种水溶性增加、生物利用度提高的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制备方法。

(三)发明内容

本发明提供一种制备瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的技术，本发明采用的技术方案是：

一种瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制备方法，所述方法为：如式(II)所示的右旋糖酐和式(I)所示的瑞苏伐他汀钙，在有机溶剂和酰化试剂存在下，控制反应温度在20～80℃，反应结束，反应液用异丙醇析出，过滤后滤饼用无水乙醇洗涤后烘干，即得如式(III)所示的右旋糖酐-瑞苏伐他汀酯；所述有机溶剂为二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；所述的酰化试剂为羰基二咪唑、1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；所述的瑞舒伐他汀、酰化试剂和右旋糖酐的物质的量比为1.0∶1.0～2.5∶0.5～2.5。

本发明推荐所述瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的方法按如下步骤进行：称取如式(II)所示的右旋糖酐，加入有机溶剂，搅拌溶解，再加入酰化试剂和如式(I)所示的瑞苏伐他汀钙，控制反应温度在20～80℃，搅拌反应，反应结束，所得反应液用异丙醇析出，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤2～3次，烘干，即得如式(III)所示的右旋糖酐-瑞苏伐他汀酯。

进一步，本发明所述的有机溶剂的用量为10-50mL/mmol瑞舒伐他汀。

本发明优选的反应温度为40～60℃。

本发明优选的反应时间为4～36h，更优选是10～24h。

具体的，本发明所述瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的制备方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：称取如式(II)所示的右旋糖酐，加入有机溶剂，搅拌溶解，再加入酰化试剂N，N`-或和如式(I)所示的瑞苏伐他汀钙，控制反应温度在40～60℃，搅拌反应10～24h，所得反应液用异丙醇析出，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤2～3次，烘干，即得如式(III)所示的右旋糖酐-瑞苏伐他汀酯，所述的瑞舒伐他汀、酰化试剂和右旋糖酐的物质的量比为1.0∶1.0～2.5∶0.5～2.5，所述的有机溶剂的用量为10～50mL/mmol瑞舒伐他汀，所述的有机溶剂为二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺，所述的酰化试剂为N，N`-羰基二咪唑、1，3-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。

本发明的有益效果体现在：通过将瑞舒伐他汀接枝至右旋糖酐分子上，提供了一种水溶性增加、生物利用度提高的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯衍生物。

(四)附图说明

图1是实施例1右旋糖酐IR图谱。

图2是实施例1制得的瑞舒伐他汀的IR图谱。

图3是实施例1制得的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯的IR图谱。

图4是实施例1制得的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯¹H-NMR。

图5是实施例1制得的瑞舒伐他汀-右旋糖酐酯¹³C-NMR。

(五)具体实施方式

以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1