[发明专利]一种氟维司群的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种适合注射给药的氟维司群制剂，以及该制剂的制备方法和应用。

背景技术

据2011年公布的全球肿瘤统计报告，2008年约有1270万癌症发病数及760万癌症死亡数，其中发展中国家的病例数占56％，死亡数占64％。乳腺癌是女性发病率最高、致死比率最高的癌症，大约占总癌症病例数的23％，癌症死亡数的14％。在发展中国家，乳腺癌在女性癌症死亡中占第一位，超过了宫颈癌，乳腺癌严重危害人类健康。

许多乳腺癌细胞中都有雌激素受体(estrogen receptor，ER)，雌激素与这些受体结合后，通过一系列改变，促进细胞增殖、刺激肿瘤生长。雌激素拮抗剂类药物能有效控制雌激素与ER的结合，达到阻止肿瘤进展的目的。

氟维司群是一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂，可以在细胞水平下与雌激素受体结合、阻断并降解雌激素受体，从而阻断雌激素作用下的肿瘤细胞生长。由于雌激素受体有多个信号通路介入，氟维司群可以直接作用于雌激素受体，同时引起雌激素受体降解及信号通路的阻断，阻止或延缓内分泌治疗的耐药。2002年美国FDA批准氟维司群用于治疗既往抗激素内分泌治疗无效、疾病进展、雌激素受体阳性(ER⁺)的绝经后晚期或转移性乳腺癌。

氟维司群是一种低水溶性药物，在很多可注射用溶媒中溶解度都很低，为了提高氟维司群的溶解度，制备出适合临床给药的注射用溶液，人们对此进行了大量的研究。

US5183814中以40％苯甲醇和约60％蓖麻油为溶媒，制备了浓度高达50mg/ml的氟维司群制剂。

US20090227552A1公布了一种含有丙二醇和/或聚乙二醇(PEG)的氟维司群制剂，其组成为蓖麻油、丙二醇和/或聚乙二醇(PEG)、乙醇、苯甲醇，其中药物浓度可达50mg/ml。

US20090227549A1公布了一种浓度高达40mg/ml的不含蓖麻油成分的氟维司群注射液。

中国专利ZL01803546.9公布了一种浓度至少为45mg/ml的氟维司群制剂，其组成为蓖麻油酸酯赋形剂、非水性酯溶剂(选自苯甲酸苄醋、油酸乙醋、十四酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的混合物)和醇。该专利是在US5183814的基础上调整了蓖麻油和苯甲醇的用量，避免使用高浓度苯甲醇，并增加了苯甲酸苄酯(15％)和乙醇(10％)，从而提高了药物在混合溶剂中的溶解度(苯甲醇-乙醇-蓖麻油(约10％∶10％∶加至100％))，使氟维司群在上述混合溶剂中的溶解度由45mg/ml提高至65mg/ml。

ZL01803546.9说明书指出，氟维司群在单一有机溶剂中溶解度通常很小，为了达到给药剂量，配制溶液时往往需要较大的体积，不适合临床应用。由表3可知，不加苯甲酸苄酯时(10％乙醇+10％苯甲醇+加蓖麻油至100％)，氟维司群的溶解度为45mg/ml，而加入15％苯甲酸苄酯时提高到65mg/ml，从而使人体肌肉注射有效量的氟维司群成为可能。

为可注射用缓释制剂，外观为粘稠油溶液，规格为每支250mg∶5ml(氟维司群浓度为50mg/ml)，通过肌肉注射给药。为了达到有效给药剂量500mg，FDA规定在使用氟维司群注射液时，需分别将250mg药物于患者左右臀部同时注射，注射总体积为10ml。