[发明专利]利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学合成工艺领域，特别是一种非甾体抗炎药4-联苯乙酸的制备方法。

背景技术

联苯乙酸凝胶(Napagaln)是一种非甾体抗炎药，其主要活性成分是4-联苯乙酸。3%的联苯乙酸凝胶剂由日本Ledede公司研制开发，并于1986年首先在日本上市，商品名为Napageln。其后，3%的联苯乙酸凝胶剂又以商品名“Traxamgel”在英国上市。目前，该药已在包括英国、菲律宾、德国、韩国、比利时和丹麦在内的十几个国家上市。联苯乙酸凝胶主要用于治疗变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、腱周炎、肌肉痛、外伤肿胀、外伤疼痛等症状。

另外，4-联苯乙酸也是消炎镇痛药芬布芬（fenbufen）的活性代谢产物，其消炎止痛的活性已被肯定，该药经皮肤吸收性好，而且有较好的选择炎症部位的“靶向”作用。将4-联苯乙酸制成经皮肤给药的凝胶剂，使药物不通过全身血液循环而直接作用于人体的炎症部位，能充分发挥其消炎镇痛的作用，并能避免引起肠胃障碍等不良反应。

据国内外文献报道，迄今为止，合成4-联苯乙酸的途径主要有以下几种：

（1）以联苯为原料，通过氯甲基化反应、格式反应、水解三步合成4-联苯乙酸粗品，总收率为38～46%。该反应过程中虽没有使用高毒性化合物，但是格式反应要求无水无氧，这对工业化规模生产有一定的难度；其具体的反应过程为：

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（2）以联苯为起始原料，经酰化后再与吗啉缩合，最后皂化、酸化得到产品，总收率为63～65%。该方法起始原料价廉易得，是目前制备4-联苯乙酸的经典方法，其具体反应过程为：

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（3）以联苯为原料，经氯甲基化、氰基取代、水解得到产品。该方法由于使用剧毒品氰化物作为反应试剂，污染较大，总收率为72.1%；其具体反应过程为：

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（4）以对溴苯乙酸或对溴苯乙酸酯为原料，通过与苯基硼酸的偶联反应可得到4-联苯乙酸。此法虽然工艺简单，路线也短，但是原料和催化剂昂贵，不适合工业化规模生产；其具体反应过程为：

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另外，还会有一些别的合成路线，但是，它们几乎都存在着这些或那些的不足：或者是杂质多难于去除，或者是收率低难于产业化，或者是原料昂贵不易获得，或者是要采用高毒原料，对环境产生危害，因此，它们几乎都不适合工业化的规模生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，首先，它采用的化合物应该价廉易得，毒性较小；其次，其使用的设备应该不太复杂并容易操作；第三，其制成品应有较高的收率，易于工业化规模生产。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种利用重排反应制备4-联苯乙酸的方法，其特征是，其步骤包括：

（1）傅克酰基化反应制备4-苯基-a-氯代苯乙酮

以联苯、氯乙酰氯为原料，以三氯化铝为催化剂，以氯仿、二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷为溶剂，通过傅克酰基化反应得到4-苯基-a-氯代苯乙酮；

所述联苯、三氯化铝、氯乙酰氯的摩尔比为1:1～1.5: 1～1.5，反应温度为-20℃～30℃；

（2）缩合反应制备4-苯基-a-氯代苯乙酮新戊二醇缩酮

将步骤（1）获得的4-苯基-a-氯代苯乙酮用于缩酮的制备：

① 将4-苯基-a-氯代苯乙酮与新戊二醇在催化剂对甲苯磺酸的催化下通过缩合反应制备缩酮，所述4-苯基-a-氯代苯乙酮、新戊二醇、对甲苯磺酸的摩尔比为1:1.0～1.2:0.1～0.3，采用的溶剂为甲苯、正庚烷、二甲苯或者它们的混合溶剂；

② 缩合反应完毕，用无机碱对溶液进行中和；

③ 趁热用水洗涤，除去对甲苯磺酸及未反应的新戊二醇；

④ 用石油醚或者甲醇、或乙醇重结晶，得到纯度大于95%的中间体缩酮；

（3）利用重排反应，水解酸化得到4-联苯乙酸粗品

① 将步骤（2）得到的中间体缩酮在有机酸锌、氯化锌、氧化锌或者锌的混合物催化下进行重排反应，得到4-联苯乙酸酯；

② 然后在碱性条件下水解，除去有机杂质后再进行脱色；

③ 经过酸化得到4-联苯乙酸粗品；

（4）纯化4-联苯乙酸

将步骤（3）得到的4-联苯乙酸粗品用乙醇、乙酸乙酯或者40～70%的乙酸进行重结晶，重结晶的溶剂采用甲醇、乙醇或者石油醚、烷烃，得到纯度达99.8%的4-联苯乙酸；

整个制备步骤的合成路线为：