[发明专利]抑制补体激活的修饰的蛋白酶

权利要求书

1.修饰的MT-SP1蛋白酶或其催化活性部分在制备治疗补体介导疾病或病变的药物中的应用，其中：

所述修饰的MT-SP1蛋白酶或其催化活性部分在未修饰的MT-SP1支架蛋白酶或其催化活性部分中包含氨基酸置换，所述氨基酸置换选自基于糜蛋白酶编号的I41D和Q175L；

所述未修饰的MT-SP1支架蛋白酶或其催化活性部分包含SEQ ID NO：2或10所示的氨基酸序列；

含有所述氨基酸置换的所述修饰的MT-SP1蛋白酶或其催化活性部分展现改变的对于靶底物的特异性和改变的对于靶底物的选择性或者这二者，其中所述靶底物是补体途径中的补体蛋白；以及

所述修饰的MT-SP1蛋白酶或其催化活性部分当与所述补体途径的任一或多个所述靶底物接触时，导致所述靶底物蛋白的裂解，由此包含所述靶底物的所述途径的补体激活被改变。

2.权利要求1的应用，其中所述修饰的MT-SP1蛋白酶与补体途径的任一或多个靶底物的接触在体外、体内或离体发生。

3.权利要求1的应用，其中所述补体途径选自补体的经典途径、旁路途径和凝集素途径的一个或多个。

4.权利要求1的应用，其中所述靶底物是如下任一或多种：C1q、C2、C3、iC3、C4、iC4、C5、C6、C7、C8、C9、MBL、因子B、因子D、因子P、MASP-1、MASP-2、C1r、C1s、C4b、C4a、C2b、C2a、C3b、C3a、Ba、Bb和纤维胶凝蛋白。

5.权利要求4的应用，其中所述靶底物包含如下任一个氨基酸序列或者包含所述氨基酸序列的呈现补体活性的片段：SEQ ID NO:298、299、300、302、304、305、306、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、326、328、330、332、334、335、338、340、344和660-662。

6.权利要求4的应用，其中所述靶底物是C2或C3。

7.权利要求1的应用，其中所述MT-SP1蛋白酶在底物识别位点裂解靶底物。

8.权利要求7的应用，其中所述靶底物是C2或C3。

9.权利要求8的应用，其中靶底物是C2，所述底物识别位点包括SEQ ID NO：392所示的氨基酸序列SLGR。

10.权利要求1-9任一项的应用，其中补体激活的抑制导致与补体介导病变相关的炎症症状减少，所述补体介导病变选自炎症性疾病、神经变性疾病及心血管疾病。

11.权利要求10的应用，其中所述补体介导病变选自脓毒症、类风湿性关节炎(RA)、膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)、多发性硬化(MS)、重症肌无力(MG)、哮喘、炎症性肠病、免疫复合物(IC)-介导的急性炎症性组织损伤、阿尔茨海默病(AD)、缺血-再灌注损伤及Guillan-Barre综合征。

12.权利要求11的应用，其中所述缺血-再灌注损伤是由于选自如下的事件或治疗所致：心肌梗塞(MI)、中风、血管成形术、冠状动脉旁路搭桥术、心肺转流术(CPB)及血液透析。

13.权利要求1-9任一项的应用，其中所述MT-SP1蛋白酶或其催化活性部分与治疗补体介导病变的另一种药物组合配制用于施用。

14.权利要求13的应用，其中所述另一种药物是抗炎剂或抗凝剂。