[发明专利]酰基四氢-β-咔啉类化合物及其衍生物、用途及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种酰基四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及衍生物，以及该类化合物或含有此类化合物的药物组合物用作治疗各种恶性肿瘤以及肿瘤转移等相关疾病的用途。本发明还涉及该酰基四氢-β-咔啉类化合物及其衍生物的制备方法。

背景技术

恶性肿瘤(malignant neoplasm)，即癌症(cancer)，是一种由于细胞异常快速增殖，且可发生扩散转移，破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，使患者最终由于器官功能衰竭而死亡的一类临床疾病。近20年来，中国癌症死亡率上升了29.4％，癌症死亡占城乡居民总死亡构成的24％。中国每4～5个死亡者就有1个癌症患者，中国每年死于癌症的总人口接近200万，恶性肿瘤已成为我国城乡居民的首要死因。癌症每年给中国造成的经济损失逾千亿元。药物治疗是目前癌症治疗的主要手段之一，通过遏制肿瘤过快生长，破坏其转移途径，是临床上提高肿瘤患者生存率，缓解病人痛苦较为有效的方法。

恶性肿瘤的发生和发展过程非常复杂，是一个渐进式的过程，涉及细胞多级反应和突变的积累。在此过程中，癌变的细胞越来越不受体内调节机制的控制，迅速增殖，并逐渐向正常组织侵蚀。科学研究结果表明，体内一些信号传导通路的过度激活在这一过程中起到了极为重要的促进作用。例如，研究人员在许多恶性肿瘤(如肺癌，皮肤癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌、卵巢癌等)细胞内发现了高表达的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)，会导致其受体EGFR(epidermal growth factor receptor)磷酸化水平上升，从而直接激活该受体相关的多条促进肿瘤发生发展的信号传导通路，包括：Ras-Raf-MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)，PI3K-Akt-GSK(糖原合成酶激酶)和STAT3(信号转导和转录激活因子3)，这些信号传导通路除了能使肿瘤细胞保持旺盛的增殖和分裂能力，还能增强肿瘤细胞的转移能力(FEBS J.2010 277：316-26)。因此，靶向上述信号传导通路的药物是治疗恶性肿瘤的有效途径。目前，临床上部分针对上述信号通路的小分子药物已开发出来，比如小分子酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼(Erlotinib，Tarceva)、吉非替尼(Gifitinib，Iressa)、拉帕替尼(kapatinib，Tyverb)能通过抑制EGFR的活化抑制肿瘤的过快生长。但是由于其显著的获得性耐药问题限制了其在临床上的应用(Cell.2011 144：646-74)。除上述EGFR相关的信号传导通路之外，Notch、Hedgehog、p53、WNT、NF-kB等信号传导通路都被报道参与肿瘤的发生发展过程(Cell.2011 144：646-74；J.Natl.Cancer Inst.2008，100，692-7)。