[发明专利]Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的加成盐及其制备方法和晶型，具有涉及Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型，属于化学合成技术领域。

背景技术

Tivozanib，又名AV-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。

结构式为：

Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用Tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。本公司通过大量试验研究，已经取得了Tivozanib化合物制备的关键技术，且申请了国家发明专利，专利名称为抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法，专利申请号为201110226114.4。

由于针剂和注射剂被人体吸收较快，能提高药物的生物利用度，因此Tivozanib酸性盐的研究开发显得尤为重要，具有较大的市场前景。然而，目前还没有关于Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型的文献报道。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型。

本发明的第一个目的是这样实现的：

Tivozanib酸性盐包括：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的盐酸盐、硝酸盐或硫酸盐。

本发明的第二个目的是这样实现的：

N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲酸性盐的制备方法，将N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲在溶剂中溶解后与酸发生反应，冷却结晶。

在本发明的一些优选的实施例中，所述的酸为12N的盐酸，所述的溶剂为如下的一种或多种：1-丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、1-丙醇。

在本发明的另一些优选的实施例中，所述的酸为65-70％的硝酸，所述的溶剂为如下的一种或多种：甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸乙酯。

在本发明的另一些优选的实施例中，所述的酸为98％硫酸，所述的溶剂为如下的一种或两种：甲醇、乙腈。

本发明的第三个目的是这样实现的：

N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲盐酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为8.75±0.2°，11.48±0.2°，15.27±0.2°，17.18±0.2°，17.51±0.2°，18.81±0.2°，20.03±0.2°，22.6±0.2°，23.02±0.2°，25.32±0.2°，25.43±0.2°，26.25±0.2°，26.63±0.2°，27.00±0.2°，28.56±0.2°处有特征峰。

N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲盐酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为9.37±0.2°，12.15±0.2°，12.54±0.2°，12.89±0.2°，21.32±0.2°，21.47±0.2°，21.82±0.2°，22.13±0.2°，23.18±0.2°，24.12±0.2°，25.22±0.2°，25.95±0.2°处有特征峰。

N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲盐酸盐晶型III，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为5.07±0.2°，7.20±0.2°，11.42±0.2°，14.59±0.2°，20.43±0.2°，21.87±0.2°，23.75±0.2°，24.59±0.2°，24.72±0.2°，25.18±0.2°，25.36±0.2°，26.01±0.2°处有特征峰。