[发明专利]用作正性肌力药物的三唑并喹啉衍生物

说明书

技术领域

本发明提供了一类含三唑并喹啉结构的新型化合物及其合成方法，该类化合物表现出显著的正性肌力活性，其正性肌力效果优于目前临床上应用的米力农。

背景技术

心力衰竭是各种严重心、肺疾病的最终结果，全世界约有1000万患者，是65岁以上人群中最常见的住院病种。强心药物是心衰治疗的常用药物，目前的强心药物主要包括强心甙类(洋地黄、毒毛K等)、拟交感胺类(多巴按、多巴酚丁胺等)、磷酸二酯酶抑制剂类(氨力农、米力农等)。拟交感胺类药物具有强大的正性肌力作用，但该类药物同时加速心率和心内传导，显著增加心肌氧耗，并有强大的外周血管作用，因此该类药物一般不适用于心力衰竭的治疗，常用于抢救或是休克时用药。强心甙类药物是临床广泛使用的正性肌力药物，迄今已有200多年历史。该类药物由于毒性大，中毒剂量与起效剂量之间间隔小，不同个体药代参数变异性大，使临床应用受到很大限制。

90年代日本学者Tominaga等人率先合成并对2-(1H)-喹啉酮类化合物维司力农(Vesnarinone)的正性肌力作用进行了报道。该药对PDE-III的选择性高，性情温和，较少发生其它PDE抑制剂诱发的心率失常，但长期使用未能降低心衰患者的死亡率。

因此，如何克服目前正性肌力药物存在的如上所述的缺点，开发出一类新型的，药效好、活性更高、低毒的药是很有必要的一项工程，有着深远的意义。

发明内容

本发明提供了一类新型的化合物及其合成方法。

本发明公开了一类具有下述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)的化合物

其中，R为氢原子，C_1-6烷基，杂环基，取代杂环基，芳香基，取代芳香基。

其中，R为氢原子，低级烷基，杂环基，取代杂环基，芳香基，取代芳香基。

药物组合物，其包括上述的化合物以及任选的载体物质和/或辅剂。

上述化合物或药物组合物在制备正性肌力药物及治疗充血性心力衰竭上的应用。

上述化合物的合成方法。

该类化合物其正性肌力作用明显，比目前临床上应用的米力农有更好的正性肌力效果。

该类化合物合成方法简单，合理，生产成本低。

6-氨基-3，4-二氢-2(1H)-硫代喹啉酮与取代酰肼或肼羧酸甲酯于适当的溶剂中回流得到通式(Ⅰa)表示的化合物：

通式(Ⅰa)表示的化合物与氯乙酰氯溶于适当溶剂中作用得到通式(Ⅰb)表示的化合物：

通式(Ⅰb)表示的化合物与肉桂基哌嗪于适当的溶剂中回流得到通式(Ⅰ)表示的化合物。

通式(Ⅰb)中与肼羧酸甲酯反应的产物与各种取代的哌嗪于适当的溶剂中回流得到通式(Ⅱ)表示的化合物。

通过对上述通式(Ⅰ)(Ⅱ)表示的化合物的药理测试结果表明多个化合物的正性肌力作用强于Vesnarinone，例如通式(Ⅰ)中当R为3-氯苯甲基时，在浓度为30μmol/L的情况下对家兔的心输出量增幅达16.58％，而相同条件下Vesnarinone对家兔的心输出量增幅达3.75％。

具体实施方式

以氮-(1-(3-氯苯甲基)-4，5-二氢-[1，2，4]三氮唑并[4，3-a]喹啉-7-基)-2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备为例进行说明，其他化合物可以采取类似的方法。

中间体(1)7-氨基-4，5-二氢-1-(3-氯苯甲基)[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a]喹啉的制备：

在100ml的烧瓶内加入7-氨基-4，5-二氢[4，3-a]硫代喹啉酮1.6g，3-氯苯甲酰肼1.5g，正丁醇20ml，氮气保护下回流4小时，减压除溶剂，将反应物溶于二氯甲烷，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)得淡黄色固体2.1g，产率79％。

中间体(2)7-氯乙酰胺基-4，5-二氢-1-(3-氯苯甲基)[1，2，4]-三氮唑并[4，3-a]喹啉盐酸盐的制备：

在50ml的烧瓶中加入0.30g化合物(1)，溶于10ml二氯甲烷中，滴加溶于10ml二氯甲烷的氯乙酰氯0.14ml(1.75mmol)，立即产生沉淀。搅拌2小时，抽干溶剂得黄白色固体0.37g，产率99％。

氮-(1-(3-氯苯甲基)-4，5-二氢-[1，2，4]三氮唑并[4，3-a]喹啉-7-基)-2-(4-肉桂基哌嗪-1-基)乙酰胺的制备：