[发明专利]一种注射用盐酸头孢甲肟化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，具体讲，涉及一种水溶性、稳定性均良好的盐酸头孢甲肟的新晶型。

背景技术

盐酸头孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)为半合成的头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌的细胞壁的合成达到杀菌作用。对大多数革兰氏阳性和阴性菌具有广谱的杀菌作用，而对细菌产生的β-内酰胺酶稳定，能广泛用于因细菌感染引起的各种炎症的治疗。

但由于盐酸头孢甲肟的水溶性很差，在水中仅微溶，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们针对盐酸头孢甲肟的制剂做了很多研究。文献《盐酸头孢甲肟的合成》(精细化工，2009年1月)中公开了一种盐酸头孢甲肟的合成方法，其中，采用了将头孢甲肟溶解于无水碳酸钠中，经脱色、过滤、水洗，用盐酸调节pH值至1.5，搅拌养晶2小时，过滤，水洗，真空干燥的到盐酸头孢甲肟的结晶性粉末。

文献《盐酸头孢甲肟的制备》(黑龙江科技信息2008年第8期)中公开了一种盐酸头孢甲肟的合成方法，其中，将头孢甲肟酸中加入碳酸氢钠至溶解，然后加入盐酸和乙醇，在5℃搅拌结晶2小时，过滤，滤液用水和乙醇分别洗涤，真空干燥得到结晶性粉末。

以上工艺制备的盐酸头孢甲肟的结晶颗粒较粗，由于盐酸头孢甲肟本身的水溶性差，所以，采用上述方法制备的盐酸头孢甲肟在制备成注射剂后，溶解时间很长，至少需要5～15分钟才能充分溶解，临床应用很不方便。

申请人在2009年申报的专利ZL200910114629.8《速溶型盐酸头孢甲肟的制备工艺》中公开了一种速溶的盐酸头孢甲肟的制备工艺，将盐酸头孢甲肟粗品加水配制成悬浮液，加入碳酸钠，得到澄清液，脱色、过滤、水洗后用盐酸调节pH值为0.8～1.2，收集滤液，再用弱碱性溶解调节pH值为1.3～1.75，搅拌结晶，得到一种速溶型的盐酸头孢甲肟。该方法制备得到的盐酸头孢甲肟的制剂可在30秒左右溶解，其效果仍有待提高。

ZL200910303437.1中公开了一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，该粉针采用了将盐酸头孢甲肟利用丙酮重结晶，再研磨至400～600目，然后制备成粉针。该专利采用丙酮作为溶剂对盐酸头孢甲肟进行重结晶，而一般制得的重结晶中均有少量的溶剂残留，所以该重结晶具有一定的安全隐患，另外，该专利中采用了先重结晶再研磨的方法，工艺步骤较为复杂，流动性、稳定性较差。

为此，本发明提出了一种适合于制备制剂的盐酸头孢甲肟的新化合物。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种盐酸头孢甲肟的新化合物。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为6.0°、7.4°、11.0°、12.2°、17.5°、19.8°、21.6°、24.8°和27.7°显示有特征峰。

本发明的第一优选技术方案为：盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为20～45μm，分布宽度为20～150μm；优选主粒度为25～45μm，分布宽度为25～100μm；更优选主粒度为30～45μm，分布宽度为25～75μm。

本发明的第二优选技术方案为，制备方法包括以下步骤：

(1)取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在5～15℃条件下加入无水碳酸钠，搅拌溶解，得到澄清液；

(2)将澄清液加入质量百分比为0.01～0.1％的活性炭脱色，搅拌0.5～1.5小时后过滤的滤液；加入活性炭的质量百分比优选为0.01～0.05％；

(3)将步骤(2)得到的滤液在5～15℃条件下，在频率为15～30KHz、输出功率为20～60W的声场下，边搅拌边同时加入盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.4～1.6，所述的有机溶剂为甲醇和异丁醇的混合溶液；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶1～3小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥2～6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。

本发明的第三优选技术方案为：所述的声场的频率为18～30KHz，优选18～25KHz；输出功率为25～50W，优选30～45W。

本发明的第四优选技术方案为：所加入的有机溶剂的体积为步骤(2)中制备的得到滤液体积的0.25～1倍，优选0.25～0.5倍。

本发明的第五优选技术方案为：所加入甲醇和异丁醇混合溶液中甲醇和异丁醇的体积比为1∶0.5～1.5，优选1∶0.75～1.25，更优选1∶0.75～1。