[发明专利]甲磺酸伊马替尼片的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有甲磺酸伊马替尼片剂的制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由Novartis公司开发，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导的抑制剂。其化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。

分子式：C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃

分子量：589.7

结构简式为：

WO2009/042803公开了采用干法制粒工艺生产甲磺酸伊马替尼片的技术，其原料药的比例为23-29％。

EP1762230B1保护了生产包衣片的工艺，主要是干法制粒工艺，且API量在25-80％之间。

采用干法制粒进行甲磺酸伊马替尼片的生产，在商业化生产中有着一定的缺陷，相对而言，干法制粒工艺中粉尘产生量要大于湿法制粒工艺，这对于甲磺酸伊马替尼这种抗肿瘤药而言，是不利于生产者的健康防护的。因此采用湿法制粒工艺对于该产品的生产是更为合适。

CN200910142577.5公开了用用水湿法制粒的工艺。但发明人发现在湿法制粒过程中采用水是不太合适的，甲磺酸伊马替尼遇到水会产生很大的粘性，使用水作为粘合剂进行制粒，容易在制粒过程产生较大的团块，进而影响后续的整粒工艺的难度和收率，以及进一步影响干燥效率。

另外还发现存在溶出偏低的问题。这可能是由于不溶性辅料比如微晶纤维素堆积导致原料难以溶出所致。

这些问题，都需要进行解决。特别是对甲磺酸伊马替尼这种抗肿瘤药而言，更加需要在工艺设计中，简化工艺过程，提高生产效率，以及关注劳动者保护。

发明内容

因此，本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼普通片的制备方法，发明人在研究中发现，如果在处方中使用不溶性填充剂，比如微晶纤维素，粉状纤维素，磷酸氢钙等填充剂，会导致产品溶出度降低，甚至不合格，这可能会对产品的临床效果产生不利影响。

本发明公开一种甲磺酸伊马替尼普通片剂的制备方法，包含如下步骤：

(1)将甲磺酸伊马替尼与药用辅料在高速混合制粒机中混合；

(2)采用有机溶剂或体积浓度大于70％的有机溶剂水溶液进行制粒、干燥得到颗粒；

(3)将颗粒与额外的药用辅料混合，并压制成片剂；

上述方法所用的甲磺酸伊马替尼为α晶型，并且药用辅料中，水不溶性填充剂占片剂总重量的比例小于10％。

发明人发现，如果片剂处方中不溶性填充剂在处方中的比例小于10％，优选小于5％。其溶出度良好。

不溶性填充剂，包括但不局限于微晶纤维素，粉状纤维素，磷酸氢钙，优化微晶纤维素，淀粉等其中的一种或几种。

本发明中，采用的甲磺酸伊马替尼原料药为晶体形式，优选为α晶型的甲磺酸伊马替尼，α，β晶型具有如下特征：

β晶型的DSC分析图中熔点为217℃，而α晶型的熔点为226℃(开始熔融)。

X-射线衍射图中，β晶型不会有标记峰(1)，而α晶型会有标记峰(1)，具体见附件1。

尽管有文献报道β晶型相对α晶体有更好的流动性和稳定性，但是本发明人发现，采用本发明的技术，用α晶体也能得到较好稳定性的制剂，经过6个月稳定性考察，发现产品的稳定性良好。

甲磺酸伊马替尼在水中的溶解度良好，发明人发现，在使用原料颗粒度D(v，0.9)分别为101um和340um的药物进行试验，其制备的片剂的溶出速度相差不大。

另外本发明中，研究了采用水和浓度为70％(V/V)乙醇进行湿法制粒的对比试验，发现采用水为粘合剂进行湿法制粒，药粉容易发粘成团，导致在随后的整粒过程较难进行，同时即便经过整粒过的颗粒，也由于颗粒过粗导致了干燥效率不高，也会由于制备的颗粒过粗而导致片子溶出偏低等问题。而使用70％(V/V)乙醇进行制粒，能有效缓解药粉的发粘现象，物料也不会成团，在随后的整粒和干燥过程均较为顺利进行，这说明采用乙醇制粒适合甲磺酸伊马替尼片的湿法制粒工艺。根据本发明，发现采用80％(V/V)乙醇或90％(V/V)乙醇或无水乙醇能产生更好的效果。

进一步发现，采用异丙醇，丙酮等有机溶剂也能达到和乙醇相同的效果。

附图说明：

附图1为α晶型甲磺酸伊马替尼的X-射线衍射图谱；

附图2为β晶型甲磺酸伊马替尼的X-射线衍射图谱。