[发明专利]一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿伐他汀中间体的制备方法，尤其涉及(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

他汀类药物是一类新型降血脂药物。它们能通过对人体羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇生成，最终降低血清中总胆固醇和低密度胆固醇水平。阿伐他汀钙是他汀类药物的一个新品，是目前市场上最具市场前景的调节血脂的药物，具有起效快，降脂作用强，作用时间长等优点。而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是合成阿伐他汀钙的重要中间体，因而(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成方法的改进，对于阿伐他汀钙药品的制备方法的研究具有十分重要的作用。

目前世界上制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法主要有两种。《(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成新方法》(吕世翔、郭阳辉、王亚平等)《有机化学》2009年12期第29卷，公开了一种采用(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯为原料与氰化钠的反应的合成方法，由于溴的活性较强，氰代反应相对容易，成品收率达到90.5％，但这种方法采用的原料(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯成本极高且不易获取，且在纯化阶段使用柱层析，故不适于工业化生产。

制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的另一种方法是：采用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠发生氰代反应来合成。(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯原料获取容易，且价格比(S)-(-)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯要低得多，因而以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料是实现工业化的途径之一。但是这种方法中，在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外，还发生消除、羟代、酯解等多种副反应，导致成品收率较低，影响了该方法在工业中的应用。专利名称“阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-腈基-3-羟基丁酸乙酯的制作方法”，公开号：CN200910061164.4A，公开日：2009.9.22，公开了一种制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，在乙醇水溶液中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化钠发生氰代反应，得到含量为80～90％的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率为50％左右，经进一步精馏后的最终收率仅为40％左右，收率明显偏低。

《中国医药工业杂志》，2009年第7期第40卷，《(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备》(洪华斌、蒋成君)，公开了一种用(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氰化剂反应的新的制备方法，将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的羟基用三甲硅烷基保护起来进行氰代反应，反应完成后再脱除保护剂，由于减少了副反应，使得成品收率提高至70％。但是，硅烷化试剂价格较高且对原料水分要求也较高，故合成成本偏高，也不利于工业化推广。

发明内容

本发明旨在提供一种以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料制备阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的方法，抑制和减少副反应发生，解决现有技术中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯在碱性条件和较高温度下除发生氰代主反应外，还发生消除、羟代、酯解等多种副反应的技术问题。

本发明以(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料合成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的路线如下：

本发明的合成方法具体包括以下步骤：

(1)将(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶于有机溶剂，加入固体碱和硫酸银催化剂，控制反应温度为0～50℃，发生环合反应，反应完成后过滤，常压脱去有机溶剂，得到3，4-环氧丁酸乙酯；

(2)将制得的3，4-环氧丁酸乙酯中加入氰化试剂和酸，控制溶液PH值为8～10，反应温度为-10℃～30℃，发生开环反应，生成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；

(3)反应完成后，加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液；

(4)将(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯有机溶液脱除溶剂后在-740～-750mmHg压力下精馏，得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯成品。

一种阿伐他汀中间体(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，步骤(1)所述环合反应的反应时间为3～48h。