[发明专利]一种胶质瘤靶向分子磁共振对比剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属分子影像学技术领域，涉及胶质瘤靶向分子磁共振对比剂，具体涉及一种胶质瘤靶向分子磁共振对比剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种基于Endoglin靶的二步法空间稳定脂质体磁共振分子对比剂及其制备方法和在磁共振分子成像中的用途；所述的对比剂能主动靶向特异性显示脑胶质瘤新生血管。

背景技术

胶质瘤是脑内最常见的原发性恶性肿瘤，据统计，我国胶质瘤每年新发病例4～13万人，恶性度高，占全身恶性肿瘤致死率中第四位。目前，该疾患的首选治疗方法仍为手术，但临床实践显示，手术难以完全切除，且致残率高，严重影响病人生活质量及生存率；分析其中重要原因之一是，当前应用的小分子MR造影剂钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)是一种细胞外非特异性对比剂，其可通过通透性增高的胶质瘤血管进入血管周围间隙成像，但并不能与胶质瘤细胞特异性结合，不能准确显示胶质瘤的生物学特性及胶质瘤边界。因此，如何特异性显示胶质瘤生物学特性，准确界定胶质瘤的边界，提高胶质瘤的治疗效果，延长生存期，是当前临床工作需要急迫解决的课题，也是目前有关胶质瘤研究中的热点和难点。

现代医学中，分子影像学(Molecular Imaging，MI)利用目前医学上广泛应用的医学影像技术对生物体内部的生理和病理过程在分子水平上进行无损伤的实时成像，了解体内特异性基因或蛋白质表达的部位、水平、分布及持续时间，可在活体内精细显像，特异性高。所述的分子影像的基本原理是体内引入分子探针，通过探针与靶点物质(如受体、蛋白、核酸等)特异性结合，应用高精度的成像设备对分子进行成像。Weissleder等认为分子成像需要解决几个关键问题，即有效的高亲和力成像探针，探针除具有合适的药效学，还需具有克服生物传递屏障的能力；合适的扩增方法；敏感、快速并具有高分辨率的成像系统，其中制备特异性高亲和力的靶向探针是活体分子显像的关键因素。

目前，用于肿瘤诊断影像技术主要有CT(Computer Tomography)、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)、超声成像、光学成像及正电子发射体层摄影(Position Emission Tomography，PET)等；其中，CT及超声因分辨率及敏感性低而不适宜进行分子影像学研究；光学成像及PET能显示组织功能、代谢及分子信息，但是，由于其在组织内的空间分辨率较低而被限制其单独应用。上述的MRI由于有着很精细的空间分辨率和较高的组织分辨率，可对深部组织的分子影像学特征进行精细准确的定位、定量分析，已成为最理想的分子影像学分析技术之一；但是，常规MRI对信号探测的敏感性仍然较低，目前所用的评价肿瘤血管生成的各类MRI造影剂并没有能够真正将宿主原有的成熟血管和肿瘤新生不成熟微血管特异性区别开，且一般只能检测到组织中微摩尔级的顺磁性成分含量，需要通过信号扩增系统来提高其敏感性。目前，本领域中以钆为基础的顺磁性分子探针是分子影像学研究热点，一些靶向对比剂，如以蛋白为基础的大分子量探针、单克隆抗体为基础的探针、含有钆的多氨基胺分支聚合体探针及微粒为基础的探针初步显示了在MRI中的应用前景。

有研究发现，Endoglin分子(即CD105分子)是血管内皮细胞增殖的标志，与其他内皮细胞标志物如CD31，CD34，VIII因子相关抗原等不同的是，Endoglin仅在处于增殖状态的肿瘤组织血管内皮细胞(即新生的血管内皮细胞)上强表达，而在正常组织的成熟血管上无表达或弱表达。Wikstrom等采用Endoglin或VIII因子相关抗原同时与平滑肌肌动蛋白(actin)进行免疫双标，以检测二者标记的前列腺癌组织的血管是否成熟，发现与VIII因子相关抗原相比，Endoglin标记的微血管密度量少，其中仅19％标本actin同时呈阳性，表明Endoglin主要在未成熟血管上表达，进一步证实了上述观点。此外，还有研究发现，肿瘤组织中新生内皮和血管是不成熟和幼稚的，内皮细胞具有高表达Endoglin的特性，且可作为抗血管生成的靶标。