[发明专利]苯酞酰亚胺类似物的合成方法

说明书

【相关申请参照】

本发明已于2009年7月24日申请美国专利，申请号为12/509,369。现以优先权申请中国专利。

【联邦支助的研究】

本研究由美国国立眼科研究所基金资助(NIH EY016627-01，EY 017229-02，及EY017229-03)

【背景技术】

沙利度胺是一种有效的抗血管生成药，它和苯酞酰亚胺被批准用于治疗多发性骨髓瘤及麻风结节性红斑。有研究发现，它们可以阻断STZ糖尿病大鼠房水中的VEGF的增加以及抑制视网膜毛细血管基底膜的增厚，因而有望成为有效治疗糖尿病性视网膜病变，包括糖尿病性黄斑水肿的潜在药物。

另外，一种合成(2，6-二异丙苯基)-5-氨基-1-氢-异吲哚-1，3-二酮(化合物4，CLT-003)的新方法在本申请中公开披露。

【申请概要】

本专利提供苯酞酰亚胺类似物在制备防治糖尿病黄斑水肿药物中的应用。此外，本专利提出通过聚乳酸羟基乙酸共聚物纳米颗粒包裹用于延长苯酞酰亚胺类似物给药的药效。最后，本专利披露一种合成(2，6-二异丙苯基)-5-氨基-1-氢-异吲哚-1，3-二酮(化合物4，CLT-003)的新方法。

本专利申请公开了一种治疗视网膜水肿的药物，该药物为苯酞酰亚胺类似物，含以下化学结构：

本专利申请公开了一种治疗视网膜水肿的药物成分，该药物成分包括一种含以下化学结构的化合物：

该化合物包裹于聚乳酸羟基乙酸共聚物纳米颗粒。

本专利申请公开了一种能延长药物成分的药效的方法，该药物成分中包括含有如下化学结构的化合物：

即将该化合物包裹于聚乳酸羟基乙酸共聚物纳米颗粒。该包裹胶囊能持续释放有效的化合物以延长对糖尿病性黄斑水肿的治疗作用。

本专利申请公开了一种合成含如下化学结构的化合物的方法：

此方法为：通过在乙酸中回流使4-硝基苯二甲酸酐与2，6-二异丙基苯胺配对缩合，生成(2，6-二异丙苯基)-5-硝基-1-氢-异吲哚-1，3-二酮；再将其通过催化氢化或转化氢化加氢。

【图面说明】

本发明的上述特点和资料将通过结合以下的说明和附图更加明了，附图以数字的方式标示：

图1为表格显示沙利度胺及其苯酞酰亚胺类似物对细胞增殖的影响。

图2显示化合物1、化合物4和沙利度胺对内皮细胞(HUVEC)迁移的抑制作用。

图3显示化合物4对管状形成的影响。

图4显示化合物4在CAM实验中对血管形成的影响。

图5显示苯酞酰亚胺类似物对HIF-1α表达的影响。

图6显示化合物4下调VEGF表达。

图7显示沙利度胺、化合物1、2、4对OIR大鼠视网膜血管渗漏的影响。

图8显示沙利度胺、化合物1、2、4对STZ-糖尿病大鼠视网膜血管渗漏的影响。

图9显示一次玻璃体内注射沙利度胺、化合物1、4后OIR大鼠视网膜血管造影的情况。

图10显示OIR模型中大鼠血管渗透性的种属差异。

图11显示STZ-糖尿病模型中血管渗透性的种属差异。

图12显示OIR BN和SD大鼠的VEGF水平

图13显示STZ诱导的BN和SD糖尿病大鼠视网膜VEGF水平。

图14为表格显示化合物4在CAM实验中对血管形成的影响。

图15为表格显示化合物4对大鼠眼A波和B波的影响。

图16显示化合物4人工合成的路线图。

图17显示沙利度胺及苯酞酰亚胺类似物的化学结构。

图18显示化合物4处理后大鼠视网膜功能与形态学的分析。

图19显示化合物4对HIF-1α激活的影响。

图20显示化合物4对ARPE-19细胞VEGF及可溶性ICAM-1表达的影响。

图21显示化合物4对OIR大鼠视网膜VEGF及ICAM-1表达的影响。

图22显示化合物4对OIR和STZ-糖尿病大鼠视网膜血管渗漏的影响。

图23显示口服化合物4对STZ-糖尿病大鼠视网膜血管渗漏的影响。

图24显示化合物4PLGA纳米颗粒的电子显微镜扫描图。

图25显示化合物4PLGA纳米颗粒动态光散射分析