[发明专利]一种新型抗丙型肝炎病毒抑制剂及其制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一种新型的抗丙型肝炎病毒抑制剂---大环二肽类抗丙型肝炎病毒化合物12和其盐类13及其制备方法。

背景技术

目前，慢性丙型肝炎是最常见的慢性肝病之一，其感染已成为一个不容忽视的全球性健康问题。全球有3％的人口(约1.8亿)受到感染，其中多数为慢性感染。HCV长期携带者的肝脏功能将受到损伤，并最终可能导致肝癌，肝硬化，肝移植等。据统计，在发达国家中50％-76％的肝癌发病和2/3的肝移植都与HCV感染有关。在美国丙型肝炎每年导致一万至一万二千人的死亡。据不完全统计中国受到丙型肝炎病毒感染的人数多于4000万。

HCV病毒体呈球形，直径小于80nm(肝细胞中为36～40nm，血液中为36-62nm)，为单股正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜上有刺突。HCV-RNA大约有9500-10000bp组成，5′3′非编码区(NCR)分别有319-341bp，和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关。在5′非编码区下游紧接一开放的阅读框(ORF)，其中基因组排列顺序为5′-C-E1-E2/NS1-NS2-NS3-NS4-NS5-3′，能编码一长3014个氨基酸的多聚蛋白前体，可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成各自独立病毒蛋白，即三种结构蛋白，为分子量19KD的核衣壳蛋白(或称核心蛋白，C)和33KD(E1)，72Kd(E2/NS1)的糖蛋白，及四种分子量为23KD、52KD、60KD、116KD的非结构蛋白分别与NS2、NS3、NS4、NS5相对应。由于GP72正好与瘟病毒表面蛋白或黄病毒第一个非结构蛋白(NS1)相对应，故将GP72的基因标记称谓E2/NS1。E1和E2/NS1糖蛋白能产生抗HCV的中和作用。NS2和NS4的功能还不清楚，发现与细胞膜紧密结合在一起。NS3蛋白具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制，NS5有依赖于RNA的聚合酶活性，参与HCV基因组复制。

目前HCV己被列为与艾滋病毒、乙肝病毒并列的三大最危险的血液传播病毒之一。迄今为止，尚未找到有效预防丙型肝炎的疫苗和治疗方法。现在一般用PEG-干扰素和利巴韦林结合使用的治疗策略，但由于这种方法依赖HCV的基因型和其它因素，导致50-80％病人治疗效果不明显，并且药物本身具有副作用大，疗效低，价格昂贵。由于缺少有效的治疗方法，对抗丙型肝炎病毒(HCV)药物的需求是非常迫切的。目前市场迫切需要新型治疗药物来治疗丙型肝炎，主要是来自病毒蛋白酶、复制酶抑制剂。本发明所涉及的二肽类化合物12和其盐13是HCV NS3/4A抑制剂，它们显示了很好的生物活性，成为治疗丙型肝炎的潜力巨大。

发明内容

本发明是针对以上存在难以攻克的问题，本发明提供一种新型抗丙型肝炎病毒抑制剂-大环二肽类环状化合物，及其盐酸盐，氢溴酸盐，甲磺酸盐，草酸盐和棕榈酸盐。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

本发明一种新型抗丙型肝炎病毒抑制剂及其制备方法化合物的结构通式如图1中n＝0～5，R代表图2中的杂环取代基，图2和图3中R2是H原子或甲基，R3，R4是烷基，R1是甲基、乙基、异丙基、苯基；R2是H原子或甲基本发明一种新型抗丙型肝炎病毒抑制剂及其制备方法化合物的盐类包括；盐酸盐，氢溴酸盐，甲磺酸盐，草酸盐和棕榈酸盐。

本发明一种新型抗丙型肝炎病毒抑制剂及其制备方法化合物的合成反应流程如图4所示；本发明化合物盐类的合成是在图4反应的基础上，进一步作如图5反应。

其中图4图5中HX代表盐酸，氢溴酸，甲磺酸，草酸盐和棕榈酸。

具体步骤为：

(1)制备N-苯亚甲基甘氨酸乙酯1

盐酸甘氨酸乙酯与苯甲醛进行缩合反应生成N-苯亚甲基甘氨酸乙酯1。

(2)制备1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙酸乙酯2

N-苯亚甲基甘氨酸乙酯1在强碱的存在下与1，4-二溴-2-丁烯反应，然后再水解和用Boc保护生成的游离胺就得到1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙酸乙酯2。

(3)制备(1R，2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙酸乙酯3

1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙酸乙酯2用酶Alcalase拆分给出(1R，2S)-1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基环丙酸乙酯3。

(4)制备(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙酸乙酯4