[发明专利]用于制备嘧啶二酮类DPP-IV抑制剂的化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种制备嘧啶二酮类DPP-IV抑制剂的方法，特别涉及新的中间体及其制备方法。 

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。它可以分为胰岛素依赖型糖尿病(insulindependent diabetes mellitus，IDDM，即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulindependent diabetes mellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。 

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，它在体内很多组织中都有表达，如肠、肝、肺、肾等，以及循环中的T淋巴细胞中。它负责体内某些内源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)的代谢性裂解，并已经证明有体外对抗多种其它肽(GHRH，NPY，G LP-2，VIP)的蛋白分解活性。 

GLP-1(7-36)是一种由30个氨基酸组成的肽，由前高血糖素在小肠中的翻译后加工过程衍生而来。GLP-1(7-36)具有多种体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、促进饱满感和延缓胃排空等。基于它的生理学行为，相信GLP-1(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病和肥胖。例如，已经发现GLP-1(7-36)在糖尿病患者中的外源性给药(连续输入)对这类患者群是有效的。不幸地，GLP-1(7-36)在体内迅速降解，具有很短的半衰期(t_1/2＜1.5分钟)。基于遗传培育的DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研究，已经显示DPP-IV是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。GLP-1(7-36) 被DPP-IV高效降解为GLP-1(9-36)，后者被推测充当GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此相信体内抑制DPP-IV可用于加强内源性GLP-1(7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-1(9-36)的生成。DPP-IV抑制剂可用治疗由DPP-IV介导的病症或预防、延缓其进展，这些病症如糖尿病，尤其是II型糖尿病。 

2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈是近年在日本上市的一种有效的DPP-IV抑制剂类药物，结构式如下所示。 

中国专利申请CN1926128中公开了一种制备2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈的方法，如下路线1所示： 

路线1 

在上述反应路线中，6-氯尿嘧啶与2-溴甲基苯氰在DMF-DMSO混合溶剂中，在NaH和LiBr存在下发生烷基化反应得到化合物2，收率54％。化合物2进一步发生烷基化反应制备化合物3的收率是72％。制备得到化合物4的总收率在20％左右，收率较低，且制备得到的化合物4纯度不高，还需要进行进一步纯化处理，如重结晶、柱层析等手段才能得到高纯度的适合药用的2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈化合物。仍需找到收率更高更适合工业生产的制备2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈或其盐或其类似物的方法。 

发明内容

本发明涉及一种新的化合物，该化合物可用于制备嘧啶二酮类DPP-IV抑制剂，尤其是2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯腈或其盐或其类似物。 

本发明一方面提一种式I化合物或其盐： 

式I 

其中，R₁选自氢或C_1-4烷基；R₂选自氢、卤素、氰基或硝基；n选自0、1或2。R₁优选C_1-4烷基；R₂优选氰基；n优选1。 

在本发明的一个具体实施方式中，R₁是甲基。 

在本发明的一个具体实施方式中，R₂是氰基。 

在本发明的一个具体实施方式中，n是1。