[发明专利]稳定的蛋白酶组合物

权利要求书

1.稳定的丝氨酸蛋白酶组合物，包含a)丝氨酸蛋白酶；b)所述丝氨酸蛋白酶的可逆抑制剂；和c)具有式I的稳定剂M：

其中

n是0、1或2；

X是O、N或CH₂；

R¹-R⁴相同或不同，并且选自H、-CH₂-R⁶、-CH₂-O-R⁶、-CH₂-S-R⁶、-CH₂-NH-R⁶、-CO-O-R⁶、-CO-NH-R⁶、-CH₂-NH-CO-R⁶、-CH₂-O-CO-R⁶、-CH₂-NH-CO-NHR⁶、-CH₂-NH-CO-OR⁶、-CH₂-NH-CS-NHR⁶和-CH₂-O-CO-NHR⁶；

R⁵是R¹-R⁴或P-Q；

P选自-(CH₂)_m-和-(CH₂)_m-Y-(CH₂)_m-、其中m是1-6且Y是O、NH或S；

Q选自H、-SO₃、-COOH、-NH₂、-OH和-CONH₂；

R⁶各自独立地选自H、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯甲基、取代或未取代的芳基或单-、二-、或三环的具有一个或多个杂原子的未取代或取代的杂芳环和非芳香杂环，所述取代的基团的取代基选自低级烷基、卤素、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂-芳香化合物、非芳香杂环、烷氧基、烷氨基；

或其药学可接受的盐，以及

其中所述稳定剂的浓度是0.1-0.3M。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述丝氨酸蛋白酶选自胰蛋白酶、激肽释放酶、凝血酶、纤溶酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、IX因子的活化形式、X因子的活化形式和XI因子的活化形式.

3.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述可逆抑制剂显示的K_i值是0.01到2mM。

4.根据权利要求3的组合物，其中所述可逆抑制剂显示的K_i值是0.04mM到0.5mM。

5.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述丝氨酸蛋白酶是凝血酶。

6.根据权利要求5的组合物，其中该可逆抑制剂选自苯甲脒、N，N-二乙基乙二胺、氨基苯甲脒、脒基吡啶、叔丁基脒和具有式IV的化合物：

其中

R¹选自H、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、苯基、苯甲基乙酰基和苯甲酰基；

X选自氧、氮和硫；

R²和R³分别独立地选自H、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氧；和

R⁴选自H、C1-C6-烷基、芳基烷基和酰基。

7.根据权利要求5的组合物，其中该可逆抑制剂选自N，N-二乙基乙二胺、脒基吡啶、叔丁基脒和具有式IV的化合物：

其中

R¹选自H、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、苯基、苯甲基乙酰基和苯甲酰基；

X选自氧、氮和硫；

R²和R³分别独立地选自H、卤素、羟基、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C1-C6-烷基氧；和

R⁴选自H、C1-C6-烷基、芳基烷基和酰基。